Nehledáme klíč pod lampou?
Ketamin používají anesteziologové k celkové anestezii při chirurgických operacích. Není ve velké oblibě, poněvadž vyvolává zvláštní, velmi živé vizuální halucinace, o kterých pak pacienti vyprávějí jako o zážitcích při letu vesmírem mezi galaxiemi, hvězdokupami a černými dírami. Za svůj psychotropní účinek vděčí blokádě N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru, jehož nejznámějším ligandem je excitační aminokyselina glutamát. Už řadu let se glutamátové neurotransmise studují u nemocných trpících schizofrenií, poněvadž psychická alterace vyvolaná subnarkotickými dávkami ketaminu je lepším modelem psychózy než alterace vyvolaná lysergamidem (LSD). Podpora glutamátové neurotransmise v prefrontálním laloku nemocných schizofrenií má příznivý terapeutický efekt na negativní příznaky schizofrenie (apatie, afektivní zploštělost či autismus) a dovede zlepšit i kognitivní funkce nemocných.
Nyní se ukazuje, že glutamátový neurotransmiterový systém hraje významnou úlohu i při afektivních psychických poruchách. Jedinou intramuskulární injekcí ketaminu lze zbavit depresivních příznaků pacienta trpícího těžkou farmakoresiztetní depresivní poruchou do jedné až dvou hodin po injekci. Antidepresivní účinek přetrvá zpravidla aspoň týden a v injekční léčbě lze pokračovat. Je to vpravdě revoluční poznatek, poněvadž po všech dosavadních antidepresivech je třeba čekat na terapeutický účinek nejméně 10 až 20 dní. Je znám mechanismus jejich působení. Na jeho začátku je robustní zvýšení koncentrace serotoninu, ev. i noradrenalinu a dopaminu v synaptické štěrbině, a na konci další kaskády dějů je exprese genů pro růstové faktory, které navodí růst nových neuronů. Tím se „zahojí“ morfologický defekt mozku a nemocný se zbaví nejen depresivních příznaků, ale napraví se také snížení kognitivního výkonu. Řada pokusů – především u laboratorních zvířat – ukázala, že bez této neoneurogeneze k vyléčení deprese nedojde.
Jak je tedy možné vysvětlit účinek intramuskulárně podaného ketaminu? Ukazuje se, že blokáda NMDA receptoru „osvobodí“ aktivitu jiného receptoru – receptoru AMPA (alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionová kyselina), který zařídí expresi genů pro růstové faktory přímo, bez nutnosti užít kaskády začínající zvýšením koncentrace serotoninu na synapsi.
Opak deprese, manii, léčíme lithiem a valproátem. Ukázalo se, že tyto látky vedou k redukci AMPA-GluR1/2 receptorů v hippokampu. Zvýšená aktivita AMPA je hlavním patogenetickým článkem při vzniku manie. Máme tu tedy jakousi novou jednoduchou rovnováhu: nadbytek AMPA aktivity = manie. Její nedostatek = deprese.
Rychlý a robustní nástup antidepresivního účinku ketaminu byl stimulem k výzkumu, který odhalil pravděpodobně podstatnější děje podílející se na patogenezi afektivních poruch (dříve diagnostikovaných jako maniodepresivita) než neuromodulace serotoninem, noradrenalinem a dopaminem. Skoro padesát let jsme hledali a nalézali nová antidepresiva vedeni myšlenkou, že je třeba něco udělat s neurotransmisemi těchto monoaminů – a byli jsme dost úspěšní. Hledali jsme tam, kde už něco bylo nalezeno. Stojí přece za to hledat jehlu v té kupce sena, o které víme, že se tam už někdo píchl.
K senzaci dochází také v léčbě Alzheimerovy nemoci. Dr Edward Tobinick v Los Angeles „vyléčí“ demenci u nemocných Alzheimerovou nemocí jedinou injekcí etanerceptu, selektivního inhibitoru cytokinu alfa-TNF (tumor necrosis factor), léku s mohutným protizánětlivým účinkem. Účinek není trvalý a injekce se musí po týdnu až deseti dnech opakovat. Tato klinická zkušenost dosud nebyla prověřena randomizovaným srovnáním s placebem. I zde se ukazuje, jakou roli hraje okouzlení terapeutickým účinkem kognitiv zvyšujících dostupnost acetylcholinu. Byli jsme smířeni s tím, že Alzheimerova nemoc je způsobena fatální neurodegenerací a nahromaděním amyloidu. Teď se ukazuje, jak velkou roli mohou hrát u tohoto onemocnění zánět a imunita. Abych byl spravedlivý: kognitiva se už hledala také jinde než mezi inhibitory acetylcholinesterázy. Dokonce tam, kde dnes pátráme po mechanismu účinku ketaminu: u deprese, a to mezi látkami mobilizujícími AMPA. Mají už i název: ampakiny. Takže v tomto ohledu mají dvě psychofarmakologické senzace z poslední doby něco společného. Má to i jeden velmi praktický dopad. V patogenezi depresivní poruchy a Alzheimerovy nemoci se mohou uplatnit podobné mechanismy. Že farmakorezistentní depresivní porucha ve vyšším věku někdy přechází v Alzheimerovu nemoc, psychiatři věděli. Většinou se to vysvětlovalo tak, že Alzheimerova nemoc se ve svých počátcích projevila jako deprese a nebylo to správně rozpoznáno. Dnes víme, že je to složitější. I z tohoto důvodu je třeba depresivní poruchu ve vyšším věku léčit co nejenergičtěji a pečlivě u nemocných vyšetřovat kognitivní funkce, abychom nepropásli dobu, kdy terapeutický účinek kognitiv dočasně zastaví nebo podstatně zabrzdí progresi demence na úrovni, kdy ještě pacient může žít soběstačně a užitečně pro sebe a třeba i pro druhé.
Napadá mě jedna stará historka a jedna snad vzdálená trochu za vlasy přitažená analogie s něčím, s čím se potýká naše reforma zdravotnictví.
Na temné ulici hledá Alfons něco na zemi. Potká ho Leopold a ptá se, co tam dělá. Dozví se, že hledá klíč. Na otázku, kde ho ztratil, ukáže Alfons na konec ulice. Leopold se diví: „A proč ho hledáte tady a ne tam?“ – „Tady je lampa a světlo. Tam je tma.“
Jak často asi hledáme něco jen tam, kde je dobře vidět, a nejdeme hledat tam, kde se ještě nesvítí. Klíč k terapii a patogenezi afektivních poruch jsme hledali jen v neurotrasmisi biogenních monoaminů, Alzheimerovu nemoc jsme léčili inhibitory acetylcholinesterázy, i když jsme věděli, že lidé po dlouhá léta léčení nesteroidními antiflogistiky onemocní později nebo i méně často.
Na třicet korun u doktora svítí oslňující mediální reflektory už skoro rok. Proč média tak málo mluví o tom, že finanční výnos z těch třiceti korun je v podstatě zanedbatelný ve srovnání s tím, že se u nás začal počet návštěv u doktora z původního dvojnásobku ve srovnání s průměrem v průmyslově vyspělých zemích tomuto průměru blížit? A že to je ve prospěch nemocných, na které teď má lékař – především praktický lékař – víc času? Proč jsme reformu nezačali prosazováním slev na pojistném, pro lidi, kteří se starají o své zdraví – třeba tím, že nekouří a nepřejídají se. Lidé změní své chování, jestliže se jim to vyplatí. Krásnými řečmi toho moc nezmůžeme. Pořád je u nás víc lidí obézních a víc kuřáků než v západní Evropě.
Bylo sedmnáctého listopadu a mnozí lidé se ptali, proč zvonili klíči, když teď musejí u doktora platit. Myslel jsem, že jsme zvonili klíči, abychom žili ve svobodném demokratickém státě. Máme svobodu, můžeme svobodně volit a zvolili jsme ty, kteří se dnes na politické moci podílejí. Volilo je 64 % lidí. Proč zvonili klíči, bychom se měli ptát těch 35 % obyvatel, kteří k volbám nešli.
Zdroj:
