Nehodnoťme vakcínu podle protilátek, ale podle účinnosti

Cervikální karcinom bývá považován za nejlépe preventabilní zhoubný novotvar. Přesto je v České republice toto onemocnění ročně diagnostikováno u více než tisíce žen, 370 až 400 českých pacientek na tento nádor každý rok umírá. V 99 procentech je jeho vznik asociován s vysoce rizikovými typy HPV. Na vrub HPV je navíc nutné připočítat i velkou část negativních důsledků prekanceróz. Ročně se u nás provádí 8 000 až 10 000 konizací děložního hrdla.

Konizace přitom prokazatelně zvyšují riziko předčasných porodů, což s sebou přináší další náklady pro zdravotnický systém, o zátěži pacientek nemluvě.

Problematiku tohoto patogenu však nelze redukovat jen na děložní hrdlo. HPV stojí za vznikem 90 % případů prekanceróz vulvy, 35 % karcinomů vulvy (ročně je v ČR diagnostikováno 180 až 200 případů), 90 % prekanceróz pochvy (200/rok) a 50 % karcinomů pochvy (40/rok). Tento původce se uplatňuje i u některých neonkologických onemocněních, především u genitálních bradavic (condylomata acuminata).

Významným zlomem byl v Česku konec roku 2006, kdy bylo zahájeno dobrovolné doporučené očkování kvadrivalentní vakcínou Silgard, zaměřené proti vysoce rizikovým typům HPV 16 a 18 a nízkorizikovým typům 6 a 11 (tedy typům zodpovědným za vznik genitálních bradavic).

V roce 2007 pak na český trh vstoupila druhá, bivalentní vakcína Cervarix, vyvinutá proti typům 16 a 18.

Právě širšímu kontextu chápání prevence s HPV asociovaných onemocnění prostřednictvím vakcinace se (mimo jiné) věnovalo symposium společnosti MSD, doprovázející výroční sjezd českých gynekologů a porodníků. Jako první zde se sdělením Patologie dolního genitálního traktu v době vakcinace vystoupil MUDr. Marek Pluta, CSc., z Gynekologicko‑porodnicke kliniky 2. LF UK a FN Motol.

V úvodu MUDr. Pluta upozornil na některé změny související s novou organizací screeningu karcinomu děložního hrdla a také na určité sjednocení pojmů klasifikace v hodnocení cytologie, biopsie a kolposkopie.

Hovořil také o relativně nové klasifikaci vulvárních intraepiteliálních neoplazií (VIN), kde se odstupuje od dělení na VIN I až III a přechází se k rozdělení jen do dvou skupin – tu první tvoří VIN závislá na infekci HPV – tzv. typická VIN. Tato skupina se rozděluje na VIN II a VIN III, je častější mezi mladšími ženami a představuje cca 90 % prekanceróz zevního genitálu. Přibližně 20 až 30 % karcinomů vzniká na podkladě těchto změn.

Druhou skupinu představují VIN diferencované (histologicky VIN III), které nemají souvislost s virem HPV. Představují cca 10 % prekanceróz a na jejich podkladě vzniká cca 70 a 80 % zhoubných invazivních nádorů vulvy. „U první skupiny závislé na HPV infekci má očkování svůj nesporný význam. Ten je potvrzen i v klinických studiích, u kvadrivalentní vakcíny jsou VIN jednou z indikací,“ uvedl MUDr. Pluta.

Věnoval se i genitálním bradavicím. „Prevalence tohoto onemocnění je velmi vysoká, bohužel spolehlivá česká data nemáme. Například z prací provedených ve Velké Británii ale jednoznačně vyplývá, že jejich incidence zde stále stoupá, a to jak mezi muži, tak mezi ženami. Jde přitom o onemocnění, které pacienty z hlediska kvality života mimořádně zatěžuje a je velmi nákladné i pro zdravotnický systém. Dnes již existují jednoznačné doklady o tom, že očkování kvadrivalentní vakcínou tyto externí genitální léze související s HPV typu 6 a 11 prakticky eliminuje,“ vysvětlil MUDr. Pluta.

Velmi diskutovaným tématem je, do jaké míry očkování proti dvěma vysokorizikovým typům HPV sníží výskyt nejenom cervikálního karcinomu, ale cervikálních lézí obecně, respektive prekanceróz.

Platí, že čím závažnější změna, tím vyšší pokrytí – u atypických buněk (ASCUS) se podle současného matematického modelu dá počítat se zabráněním 19 procent případů, u lézí nízkého stupně (LSIL) kolem 24 procent a u lézí vysokého stupně (HSIL) 57 procent. „Už nyní mohou gynekologové vidět u vakcinovaných žen efekt na prekancerózy, na to abychom v běžné praxi viděli snížení výskytu karcinomů, bude třeba čekat léta a desetiletí,“ řekl MUDr. Pluta.

Jak hodnotit odezvu na vakcinaci?

Dalším přednášejícím byl MUDr. Jiří Štěpán, CSc., ze sanatoria SANUS v Hradci Králové. Ten patří mezi lékaře, kteří mají s vakcinací proti HPV nejdelší zkušenosti, protože jeho pracoviště se u kvadrivalentní vakcíny podílelo na klinické studii druhé a třetí fáze.

I on se vyslovil pro to, aby vakcinace proti HPV nebyla vnímána jen jako prevence karcinomu děložního hrdla. „Viděl jsem ve své praxi umírat dvě mladé ženy na karcinom vaginy, a i když je těchto případů málo, má smysl jim předcházet a tuto indikaci vakcinace respektovat. Stejně tak bychom neměli podceňovat nízkorizikové typy HPV. Počet návštěv u ambulantního gynekologa, které souvisejí s genitálními bradavicemi, dalece převyšuje počet návštěv v souvislosti s vysokorizikovými typy HPV, rozhodně tedy nad tím nejde mávnout rukou jako nad něčím bezvýznamným,“ řekl MUDr. Štěpán.

Těžištěm jeho sdělení ale byla odpověď na otázku, jak správně hodnotit odezvu vakcinace. Prvním možným způsobem je měření protilátkové odpovědi, kdy se sérologickými metodami určuje sérokonverze a titry protilátek vůči antigenům vakcín. „Přitom vždy velmi záleží na volbě metody a její specificitě vůči konkrétnímu antigenu. Titry protilátek bez korelace s klinickou účinností nemohou předpovídat ochranu. Proto se nejedná o klinicky významný výsledný ukazatel,“ uvedl.

Tím nejdůležitějším parametrem je podle něj účinnost a bezpečnost vakcíny. „Základním cílem vakcinace proti jakémukoli patogenu je prevence daného onemocnění, nikoli nějaký laboratorní výsledek,“ řekl. MUDr. Štěpán. „Pro HPV vakcíny neexistuje korelát mezi měřenými titry protilátek a ochranou proti nemoci. Proto není známa minimální koncentrace protilátek proti HPV, která zajišťuje ochranu proti tomuto patogenu. Titry protilátek ani sérologický status neprokázaly schopnost předpovídat účinnost vakcíny nebo trvání její ochrany. To je i stanovisko FDA a WHO, tedy dvou klíčových autorit,“ shrnul primář Štěpán.

„Například u HPV 18 je po čtyřech letech od vakcinace séropozitivních jen šedesát procent žen. To samo o sobě mnoho neříká. Klinicky významné je, že po těchto čtyřech letech se mezi těmito ženami nevyskytl ani jediný případ onemocnění asociovaného s HPV 18. Zřejmě jde o působení paměťových buněk, tedy o jejich schopnost spustit specifickou a rychlejší imunitní odpověď při následném setkání s antigenem bez ohledu na aktuální hladinu protilátek.

Podobný doklad máme u parciální studie u HPV 16, kde je sledování nejdelší – 8,5 roku. Zde je séronegativních 14 procent žen, přesto klinická účinnost dosahuje sto procent. Korelace mezi koncentrací protilátek a klinickou účinností tedy opět není,“ vysvětlil MUDr. Štěpán.

Délka ochrany není v současnosti ani u jedné vakcíny známa. Stejně tak není jasné, zda a kdy bude zapotřebí booster. Dlouhodobé studie stále probíhají. U kvadrivalentní vakcíny pokračuje sledování přibližně 5 500 osob zařazených do studie FUTURE II, které bude trvat minimálně po dobu 14 let.

V této a v dalších longitudinálních studiích bude hodnoceno trvání ochrany, dlouhodobá účinnost a vliv na zátěž onemocněními způsobenými HPV, vztah očkování ke screeningu karcinomu děložního čípku a samozřejmě dlouhodobá bezpečnost.

Otázkou blízké budoucnosti by pak mělo být prodloužení věkového intervalu pro vakcinaci kvadrivalentní vakcínou až na 45 let. „Studie potvrzující účinnost v této kohortě už byly publikovány. Předpokládá se, že by k tomu mělo dojít už během června,“ řekl MUDr. Štěpán.

Zdroj: