Nejvýznamnější závěry z prohlášení o novém postoji k léčbě vaginální atrofie lokálními estrogeny

Přibližně 10 až 40 % postmenopauzálních žen trpí symptomatickou vaginální atrofií způsobenou zástavou tvorby estrogenů vaječníky. Příznaky zahrnují suchost pochvy, vulvovaginální iritaci a svědění a dyspareunii. Na rozdíl od vazomotorických účinků menopauzy se uvedené příznaky obvykle s časem zhoršují a spontánně se neupravují. Přestože mohou obtíže související s vaginální atrofií významně ovlivňovat kvalitu života a většinou vyžadují léčbu, vyhledá lékařskou pomoc pouze jedna ze čtyř symptomatických žen.

Stardardní způsob léčby středně těžké až těžké vaginální atrofie představuje terapie nízkými dávkami estrogenu (ET – estrogenní terapie) aplikovaná buď lokálně, nebo systémově. Estrogeny aplikované vaginálně, ať už v podobě krému, tablety nebo kroužku, jsou spojeny s menším rizikem vzniku nežádoucích účinků než systémová ET.

Ve snaze informovat poskytovatele zdravotní péče o účinnosti, bezpečnosti a úloze lokální vaginální ET v léčbě vaginální atrofie u postmenopauzálních žen vydala společnost The North American Menopause Society prohlášení o svém postoji k této problematice založené na důkazech. Kompletní dokument je k nahlédnutí na webové stránce společnosti NAMS na www.menopause.org/PSvagestrogen07. pdf.

Cíle a způsoby léčby

Primárním úkolem terapie vaginální atrofie je úleva od nepříjemných příznaků a odvrácení atrofických anatomických změn. Léčba první volby zahrnuje lubrikancia neobsahující hormony a zvlhčovací prostředky. Pokud příznaky při uvedené léčbě neustupují, lze předepsat exogenní estrogeny nahrazující vymizelou ovariální produkci estrogenů. Na rozdíl od změn postihujících s věkem urogenitální tkáň, může být většina vaginálních změn způsobených sníženými hladinami estrogenů odvrácena.

Vaginální atrofii lze účinně léčit jak pomocí lokálních, tak systémových (perorálních, transdermálních) estrogenů, systémová léčba však může být kontraindikovaná nebo nepřijatelná, neboť může způsobovat systémové nežádoucí účinky, a to zejména při dlouhodobém podávání. Ačkoli randomizovaných kontrolovaných studií u postmenopauzálních žen existuje jen omezený počet, přesto potvrdily, že nízkodávkovaná, lokální vaginální ET je dobře tolerována a účinně zabraňuje atrofickým změnám vaginální tkáně, čímž dochází k úlevě od potíží při omezené systémové absorpci. Její dopady na komplexnější, multifaktoriální vlivy spojené se stárnutím urogenitálního systému (polakisurie a urgence, inkontinence a infekce močových cest) jsou již méně jasné.

Lokální ET nezlepšuje vazomotorické příznaky ani riziko zlomenin na osteoporotickém terénu.

Typy vaginálních estrogenů

K léčbě vaginální atrofie pomocí lokálních dávek estrogenů schválil FDA (Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv) následující přípravky: ■ krém s estradiolem,

■ krém s konjugovanými estrogeny (CE – conjugated estrogens),

■ silastikový (polysiloxanový) kroužek zajišťující trvalé vyplavování estradiolu,

■ mikronizované vaginální tablety s estradiol hemihydrátem. (Kroužek s estradiol acetátem nebyl v prohlášení zmíněn, neboť uvolňuje systémové dávky estrogenu.)

Optimální léčebné režimy a minimální účinné dávky nebyly u těchto přípravků dosud stanoveny; klinické režimy vycházejí z protokolů používaných ve studiích, z komerčně dostupných produktů a ze státem schválených příbalových informací.

Z randomizovaných kontrolovaných studií vyplývá, že jak vaginální krém s CE, tak tableta s estradiol hemihydrátem i vaginální kroužek s estradiolem vykazují stejnou účinnost v léčbě příznaků, jakými jsou suchost pochvy, dráždění a dyspareunie. Dosud nebyly provedeny žádné randomizované kontrolované studie hodnotící krém s estradiolem. Ačkoli jsou objektivní důkazy o léčbě vaginálními estrogeny omezené, státní kontrolní úřady se obecně shodují na tom, že z údajů vyplývá účinnost vaginální ET u vaginální atrofie, a to zejména atrofie způsobené estrogenním deficitem.

Vaginální krém je nejdéle používanou formou lokální vaginální estrogenní terapie. Krém s CE obsahuje 0,625 mg CE na 1 gram. Data z randomizovaných kontrolovaných studií ukazují, že krém je účinný při dávkování 0,5 až 2,0 g (0,3–1,25 mg CE) jednou denně až dvakrát až třikrát týdně.

V prvních dvou týdnech je obvykle podávána útočná dávka 2 až 4 g/den a po počáteční terapeutické odpovědi je dávka snížena. Udržovací schéma by mělo být nastaveno tak, aby byla podávána co nejmenší účinná dávka v co nejdelších intervalech; většinou je dostatečná jedna až tři dávky týdně (nejméně 12 hodin před pohlavním stykem).

Kroužek s estradiolem. Kroužek obsahuje 2 mg mikronizovaného estradiolu a kontinuálně vyplavuje 7,5 μg každých 24 hodin po dobu 90 dnů. Randomizované kontrolované studie prokázaly, že kroužek kontinuálně odstraňuje symptomy spojené s vaginální atrofií. Při tlačení na stolici, Valsalvových manévrech, výplachu pochvy nebo během pohlavního styku může dojít k vypuzení kroužku nebo změně jeho umístění.

Během styku ženy kroužek odstraňovat nemusejí. Pokud jde o současné užívání tamponů, názory se liší. Neprokázalo se, že by silastiková umělá hmota způsobovala alergické reakce. Pacientky by sice měly být v ideálním případě schopny samy kroužek odstranit a zavést, avšak nepohodlí a nedostatek zručnosti je může v této činnosti omezovat.

Vaginální tableta obsahuje 25,8 μg mikronizovaného estradiol hemihydrátu (ekvivalent 25 μg estradiolu). Randomizované kontrolované studie potvrdily účinnost jedné 25μg tablety zaváděné do zadní poševní klenby jednou denně po dobu dvou týdnů, následované podáváním jedné 25μg tablety zaváděné dvakrát týdně.

Nežádoucí účinky

Profily nežádoucích reakcí na přípravky s lokální vaginální estrogenní terapií schválenou FDA se sice lehce liší, avšak dosud nebyly prokázány významné rozdíly mezi krémy, tabletami a kroužky ve vztahu k hyperplazii, tloušťce endometria a k počtu žen udávajících nežádoucí účinky.

Krémy mohou ve srovnání s ostatními formami potenciálně vyvolat více nežádoucích účinků, neboť si uživatelky mohou aplikovat větší dávku než předepsanou. Pacientky užívající krémy je nutné poučit o správném používání aplikátoru.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou vaginální krvácení a bolest prsů. Některé pacientky obtěžuje nausea a bolest v oblasti perinea. Bolest prsů závisí na sérových hladinách estrogenu, který se z vaginálního přípravku systémově vstřebává, což může mít dopad na další způsob léčby.

V několika případech se při užívání tablet s estradiolem vyskytly parestezie a benigní poruchy endometria.

Hlášeno bylo i svědění podobné jako při kandidóze a nepříjemné pocity v pochvě; předběžné údaje naznačují, že by užívání vaginální estrogenní terapie mohlo zvyšovat riziko vzniku vulvovaginální kandidózy u žen, které prošly spontánní menopauzou.

Některé studie upozorňují na vyšší sérové a endometrální hladiny estradiolu při vaginálním podávání estradiolu na rozdíl od perorálního. U žen užívajících krém s konjugovanými estrogeny byly pozorovány významně vyšší sérové koncentrace estradiolu (stále však v mezích typických pro postmenopauzu) ve srovnání s ženami užívajícími tablety s estradiolem, což vypovídá o vyšší systémové absorpci. Sérové koncentrace byly rovněž vyšší při užívání tablet s estradiolem ve srovnání s estradiolovým kroužkem. Systémovou absorpci u krému a kroužku neporovnávaly zatím žádné studie.

Přestože existují obavy o stimulaci endometria vaginální estrogenní terapií, pouze malý počet studií hodnotil riziko vzniku hyperplazie endometria a adenokarcinomu u žen užívajících vaginálně estrogen bez gestagenu. V klinických studiích se objevilo několik případů středně těžké proliferace nebo hyperplazie endometria při užívání kroužku s estradiolem nebo krému s konjugovanými estrogeny. Jak však bylo zmíněno výše, u žen užívajících krémy, tablety nebo kroužek se neobjevily žádné významné rozdíly týkající se hyperplazie, tloušťky endometria nebo podílu nežádoucích účinků.

Co vzít při léčbě v úvahu?

Plánujeme-li léčbu lokálními estrogeny u pacientek s vaginální atrofií, je třeba vzít v úvahu výběr vhodných kandidátek, volbu vaginálního pří- pravku s estrogenem, současně probíhající léčbu gestageny, délku léčby a způsob sledování.

Výběr pacientek.

Mezi vhodné kandidátky pro lokální vaginální estrogenní terapii patří postmenopauzální ženy se středně těžkými až těžkými příznaky vaginální atrofie, kterým nepřinesla úlevu léčba volně prodejnými přípravky, a to bez ohledu na to, zda již v minulosti dostávaly systémovou ET nebo kombinaci estrogenů s gestageny. Vaginální ET je kontraindikována u žen s nediagnostikovaným vaginálním nebo děložním krvácením a není nejspíš vhodná ani pro ženy s hormonálně (na estrogenu) závislými nádory, neboť může hrát potenciální roli při jejich recidivě. Vlivem vaginální ET na riziko vzniku trombózy se nezabývaly žádné studie.

U pacientek s anamnézou hormonálně nezávislého nádoru by se mělo postupovat stejně jako u žen bez nádoru v anamnéze. Jestliže tyto pacientky podstoupily ozařování pánve, pak by měly po ozařování dostávat nízkodávkovanou vaginální ET, aby se urychlilo hojení, podpořila regenerace epitelu a zvýšila elasticita a lubrikace pochvy.

U žen s hormonálně závislými nádory v anamnéze by se v terapii první volby u vaginální atrofie měly volit zvlhčovadla a lubrikancia. Neexistují totiž žádná data, z nichž by bylo možné usuzovat, zda může i malá systémová absorpce vycházející z vaginální ET ovlivnit riziko rekurence nádoru. Pacientky, u nichž nedochází při používání volně prodejných přípravků k ústupu příznaků, mohou mít zájem o prodiskutování rizik a přínosů vaginální ET se svým lékařem.

Volba přípravku vaginální ET.

Léčí-li se pouze příznaky spojené s vaginální atrofií, pak se před systémovou ET upřednostňuje lokální vaginální ET. U všech lokálních vaginálních přípravků – krémů, tablet i kroužků – se prokázala podobná účinnost, takže volba formy vaginální ET závisí na klinické zkušenosti a preferenci ženy. Má-li pacientka těžkou stenózu pochvy, může být před zavedením estrogenové tablety nebo kroužku do pochvy nutná aplikace krému s estrogenem v kombinaci s dilatátorem.

Gestageny.

Jak vyplývá z prohlášení o postoji k estrogenní a gestagenní léčbě u peri- a postmenopauzálních žen, které vydala NAMS v březnu 2007, není průvodní podávání gestagenů v případě nízkodávkovaného lokálně podávaného estrogenu kvůli vaginální atrofii obecně indikováno. Z dostupných dat nelze určit, zda je po uplynutí šesti měsíců potřeba podávat gestagen jako ochranu před nežádoucími účinky potenciální systémové absorpce estrogenů vylučovaných z lokálních vaginálních přípravků. Délka podávání. S vaginální ET by se mělo pokračovat tak dlouho, dokud pacientka příznaky atrofie trpí.

K dispozici nejsou žádné údaje o bezpečnosti podávání delší než jeden rok a ve vztahu k délce podávání nebyla stanovena žádná omezení. Pokud nedojde při vaginální ET ke zlepšení, mělo by být provedeno pečlivé vyšetření, neboť nedostatečná odpověď na léčbu může vypovídat o nediagnostikované dermatitidě nebo dermatóze anebo vulvodynii.

Sledování.

Neexistují žádná data, z nichž by vyplývalo doporučení, aby byl u asymptomatických žen užívajících vaginální ET každý rok sledován stav endometria. Pečlivější sledování (jako např. jednou ročně provedený progesteronový test) může být nezbytné u žen s vysokým rizikem karcinomu endometria, u žen užívajících vysoké dávky vaginální ET a u žen s příznaky, jakými jsou např. špinění nebo krvácení z průniku.

Komentář

Autor: Prim. MUDr. Roman Chmel

Symptomy nejen pouhé vaginální, ale zejména komplexní urogenitální atrofie v postmenopauze jsou nejen velmi časté, ale zpravidla rovněž i poměrně zrádně a nečekaně pozdě vznikající. Pojem vaginální atrofie bych v našich podmínkách spíše doporučoval změnit na termín vaginální symptomy urogenitální atrofie.

Soustředění se na samotné vaginální symptomy, které jsou sice jistě subjektivně nepříjemné, vede k opomíjení paralelně vznikajících a neméně významných postmenopauzálních urologických symptomů, které mohou mít vážné zdravotní konsekvence.

Jen málokdy se subjektivní potíže, jako pálení a svědění v pochvě či na vulvě, objevují časně po menopauze. Pokud takovéto potíže vzniknou brzy po ukončení spontánní menstruační aktivity, většina těchto relativně mladších trpících žen se sama dostaví ke gynekologovi a obdrží adekvátní terapii, čímž se zamezí dalšímu rozvoji objektivních známek urogenitální atrofie. Takováto šťastná situace se ovšem v praktickém životě vyskytuje málokdy.

Pro rozvoj objektivních známek urogenitální atrofie je typický spíše letitý odstup od posledního menstruačního krvácení. Do dvou let po menopauze se subjektivní i objektivní symptomy atrofie objeví u téměř všech rizikových žen. Suchost, pálení, svědění, krvácení při styku z traumat poševní stěny, dyspareunie – to jsou první stesky ženy s rozvíjející se vulvovaginální atrofií v důsledku estrogenního deficitu.

Postupně registrujeme i další známky – proximální část pochvy se postupně zužuje, poševní stěna se ztenčuje, klesá její elasticita – může se zhoršit či de novo vzniknout cystokéla či rektokéla, klesá i elasticita závěsného aparátu dělohy, což predisponuje k rozvoji jejího poklesu, stoupá i poševní pH v důsledku vymizení laktobacila, což vede k osídlení pochvy uropatogenními bakteriemi a ke zvýšení rizika vzniku zejména recidivujících infekcí dolních močových cest, které mohou mít i závažnější než jen subjektivní následky. Všechny tyto známky urogenitální atrofie se nemusejí rozvinout u těch žen, které žádaly pomoc a terapii již při prvních subjektivních vaginálních potížích krátce po menopauze. Z pohledu gynekologa je vhodná alespoň částečná orientace v problematice postmenopauzální atrofie uropoetického traktu, zejména baze močového měchýře a uretry. Tyto struktury obsahují v premenopauze díky ontogenetickému vývoji obdobnou koncentraci estrogenních receptorů a v postmenopauze nastávající absence sérových estrogenů vede rovněž k atrofii tkání dolního močového traktu. Ztenčuje se zejména mukóza a submukóza uretry, klesá elasticita závěsných vazů, zejména uretry a hrdla močového měchýře, a klesá vrstva mukopolysacharidu na povrchu urotelu umožňující zvýšení adhezivity uropatogenních bakterií.

Všechny výše uvedené důsledky atrofie zejména pochvy a uretry vedou k významnému ovlivnění kvality života, která je definována jako pocit fyzického, psychického i sociálního zdraví. Snížení kvality života v postmenopauze a v séniu, pokud samozřejmě vytrhneme z kontextu pouze urogenitální symptomy, vzniká následkem kombinace několika problémů, mezi nimiž dominují sexuální dysfunkce, uroinfekce a močová inkontinence. Terapeutický účinek lokální vaginální estrogenní léčby je studiemi spolehlivě prokázán, na tomto místě by bylo možné citovat desítky prací renomovaných autorů, kteří se zabývali jak studiem efektivity, tak i komplikací spojených s terapií. Na našem trhu se ve srovnání s trhem v USA vyskytuje poněkud odlišná nabídka preparátů s vaginálními estrogeny. U nás jsou populární tablety se 17β estradiolem a čípky a krémy s estriolem. S tím souvisí i relativně menší riziko spojené s léčbou. Léčbu zejména vaginálním krémem se slabým přirozeným estrogenem – estriolem lze předávkovat poněkud obtížněji než krémy s konjugovanými estrogeny rozšířenými v USA, a proto obava ze zvýšení tloušťky endometria či dokonce z histologicky verifikované hyperplazie endometria není v souvislosti s námi užívanou léčbou příliš opodstatněná.

Schémata užívání všech u nás dostupných vaginálních estrogenů jsou notoricky známá. Určitá individualizace léčby je však možná. Nežádoucí účinky terapie popisované v článku (napětí prsů a děložní krvácení) jsou sice raritní, ale možné, a je nutné na ně myslet. Za vhodné považuji – zejména pokud léčbu doporučuje gynekolog – ultrazvukové vyšetření výšky endometria před terapií. Záchyt asymptomatického abnormálního nálezu na endometriu před započetím vaginální estrogenní léčby (v mé praxi nijak výjimečný) nás zbaví podezírání či dokonce soudních sporů ze strany pacientky, která „dobře poučená“ bude tvrdit, že jsme jí dvoutýdenní vaginální léčbou „vyrobili“ karcinom endometria. Vysvětlujte pacientovi a soudci, že to není možné…

Kontraindikace jakékoli terapie jsou nedílným strašákem současnosti a budoucnosti. „Amerikanizaci myšlení světa“ se nevyhneme ani my, gynekologové, a proto musíme vždy myslet nejen na blaho pacienta, ale i na „zadní vrátka“, a to čím dál, tím více. Na tomto místě bych upozornil na větu v článku, že dosud žádná studie nestudovala vliv vaginální estrogenní terapie na riziko vzniku trombózy (předpokládám myšleno hluboké žilní trombózy, dále HŽT). Tuto větu ponechali američtí autoři bez dalšího dovětku, já se komentáře rovněž raději zdržím, ale představa vzniku HŽT po aplikaci 25 μg (!) estradiolu dvakrát týdně do pochvy se mi zdá i při dlouhodobém užívání poněkud přitažená za vlasy.

Pokud mám k něčemu v článku určité výhrady (například selekce pacientek pro léčbu podle tíže symptomů), tak souhlasím s podáváním vaginálních estrogenů v terapeutických dávkách pacientkám po radioterapii v genitální oblasti, a to nejen jako součást léčebného postupu při hojení, ale i pro ženy sexuálně aktivní v rámci prevence sexuální dysfunkce v důsledku postiradiační gracility a atrofie pochvy a vulvy.

Výběr vhodného estrogenního vaginálního přípravku pro konkrétní pacientku by měl záviset na bilaterální domluvě lékaře a poučené pacientky v zájmu dosažení co nejoptimálnějšího komfortu při zavádění léku do pochvy, protože pohodlné zavádění je jednou z nejdůležitějších limitací dlouhodobé akceptace této prospěšné a bezpečné terapie z pohledu pacientky.

Závěrečnou poznámku bych měl k monitorování vaginální estrogenní terapie u dlouhodobých uživaletek. Stále žijeme v zemi, kde není naše odborná péče adekvátně honorována, tak než abychom po vzoru amerických kolegů jednou ročně prováděli u rizikovějších pacientek používajících vaginální estrogeny progesteronový test, u nás bezpochyby raději zavedeme do pochvy ultrazvukovou sondu a změříme endometrium zdarma. Jsem zvědav, jak dlouho bude trvat, než se americké progesteronové testy stanou ve výše uvedené indikaci doporučovanou realitou u nás. Na blízkou budoucnost to však nevidím.

Zdroj: