Nemalobuněčný plicní karcinom „pod palbou“

Díky pokrokům v diagnostice umožňujícím rozpoznání malignity v časném stadiu, a především díky novým léčebným modalitám se z mnoha onkologických onemocnění staly vyléčitelné nebo chronické choroby, s nimiž pacient žije při poměrně dobré kvalitě života mnoho let. To však není případ nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC), u něhož vede často k diagnóze až hemoptýza a léčebné výsledky nepatří k chloubě současné světové medicíny. Doba přežití se počítá většinou v týdnech a měsících.

Každým rokem na světě přibude více než 1 600 000 pacientů s plicním karcinomem a téměř 1 400 000 lidí pro tuto diagnózu zemře. V Česku bylo v roce 2008 celkem 6 513 nových případů a 5 497 pacientů zemřelo (SVOD). Incidence každým rokem stoupá a mortalita – optimisticky řečeno – neklesá. Zatím není k dispozici způsob léčby, který by prognózu nemocných zlepšil; bojujeme o týdny přežití navíc a mírnění příznaků pokročilého onemocnění. Plicní karcinom je stále hozenou rukavicí současnému výzkumu. Zvednout ji a pokusit se o průlom v léčbě lze nazvat téměř troufalostí. Zklamaných nadějí bylo již mnoho. Zkušenosti z více než sta let výzkumu uplatňuje nyní i v onkologii společnost Boehringer Ingelheim. Ve spolupráci se světovými kapacitami, zejména s Výzkumným ústavem molekulární patologie ve Vídni, byly vytypovány strategické cíle pro terapeutické ovlivnění kancerogeneze novými biotechnologickými molekulami. Jde především o inhibici angiogeneze, inhibici signální dráhy a ovlivnění buněčného cyklu (inhibice polo‑like kinázy 1 a Aurora kinázy). Slibné výsledky u výzkumných molekul BIBW 2992 (afatinib) a BI 6727 (volasertib) v klinických studiích fáze I a II byly prezentovány na letošní výroční konferenci ASCO. Konkrétní data původem z klinických studií fáze III byla přednesena na 14. světové konferenci o plicním karcinomu (14. WCLC), která se konala uprostřed června v Amsterdamu. Týkaly se afatinibu, perorálního inhibitoru tyrosinkinázy. Afatinib (BIBW 2992) je ireversibilní a vysoce specifický inhibitor současně dvou receptorů – EGFR a HER‑2. Váže se kovalentní vazbou na oba receptory a tento ireversibilní způsob vazby zaručuje dlouhodobou supresi přenosu signálu. Preklinické studie taktéž naznačily, že afatinib inhibuje přenos signálu molekulou EGFR, která nese vrozenou nebo získanou mutaci (například T790M) a která propůjčuje nádoru rezistenci vůči reversibilním inhibitorům tyrosinkináz (TKIs) první generace, zejména u plicního karcinomu. Účinky afatinibu se v současnosti ověřují také u glioblastomu, karcinomu prsu, nádorů hlavy a krku a kolorektálního karcinomu.

Jak se tyto předpoklady potvrdily ve studiích

Ověření účinku nové molekuly právě u NSCLC lze pokládat za velmi ambiciózní cíl, pro který společnost Boehringer Ingelheim vypracovala plán klinických studií LUX‑Lung 1–6 (podrobně na www.thewhiteroom. info).

V Amsterdamu na 14. WCLC zazněly důležité výsledky klinické studie fáze III (LUX‑Lung 1), klinických studií fáze II (LUX‑Lung, 2LUX‑Lung 4) a pivotní studie fáze Ib (1200.71, afatinib + cetuximab). Výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie LUX‑Lung 1, jejíž hlavní řešitelkou byla Vera Hirshová z kanadského McGill University Health Center, porovnaly účinky afatinibu s podpůrnou léčbou (best supportive care, BSC) proti BSC s placebem u pacientů s pokročilým NSCLC (adenokarcinom stadia IIIB/IV), kteří byli již dříve léčeni alespoň jednou linií chemoterapie a přípravkem z první generace inhibitorů tyrosinkinázy (erlotinibem nebo gefitinibem).

Primární cíl – doba přežití – nebyl v této studii u obou skupin významně rozdílný. LUX‑Lung 1 však potvrdila efekt afatinibu na prodloužení doby do progrese v porovnání s placebem (PFS: 3,3 vs. 1,1 měsíce; HR = 0,38, p < 0,0001).

Dalším sledovaným kritériem této studie byla kvalita života léčených pacientů, což zahrnuje kontrolu hlavních symptomů (kašel, dušnost a bolest) a výskyt nežádoucích účinků. Výsledky prokazatelně svědčí o výrazném efektu afatinibu na zlepšení kvality života nemocných, což se projevilo dobrým tlumením jmenovaných příznaků (v porovnání s placebem) a nízkým výskytem nežádoucích účinků, z nichž nejčastější byly průjem, dysfagie, bolestivé afekce v ústech, z čehož plynula i snížená chuť k jídlu. Při celkovém posouzení však afatinib výrazně zlepšil kvalitu života nemocných.

Překoná afatinib mutace?

Proč nedošlo ve studii LUX‑Lung 1 k prodloužení celkové doby přežití, vysvětlil na kongresu WCLC Federico Cappuzzo (Istituto Toscano Tumori, Ospedale Civile, Livorno, Itálie). S odkazem na již dříve provedené studie s erlotinibem a gefitinibem (EURTAC, IPASS, SATURN, INFORM) upozornil na mutace EGFR indukované léčbou inhibitory kinázy první generace, z nichž se jeví jako nejvýznamnější mutace T790M (přítomna u 50 % pacientů), které jsou příčinou rezistence na další léčbu inhibitory tyrosinkinázy. Po vysazení léčby může mutací ubývat. Design studie LUX‑Lung 1 neobsahoval režim, který by umožnil afatinibu překonat zmíněnou mutaci, a následnou léčbou (zejména v placebové skupině) se setřely rozdíly mezi oběma skupinami.

Tuto naznačenou domněnku podporují výsledky studie LUX‑Lung 2, v níž u pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic (stadium IIIb/IV) bez předchozí léčby erlotinibem nebo gefitinibem, ale s mutacemi EGFR (všech typů) byla při léčbě afatinibem v téměř 60 % zaznamenána léčebná odpověď (PR + CR). V porovnání skupin pacientů s předchozí chemoterapií a bez ní profitovala z léčby afatinibem výrazněji skupina chemo‑naivních nemocných, a to jak v kritériu celkové doby přežití (OS), tak i doby do progrese (PFS, 13,9 vs. 10,5 měsíce). Disease control rate byl i podle nezávislých hodnotitelů vysoký: 81 % (řešitelé došli k 86 %).

Studie LUX‑Lung 4 probíhala v populaci japonských pacientů s pokročilým NSCLC po selhání předchozí terapie (konvenční a/nebo inhibitory tyrosinkinázy první generace). Jako primární cíl by stanoven počet objektivních léčebných odpovědí (ORR), který byl ve studii nižší, než se předpokládalo (podle nezávislých hodnotitelů 8,2 %, podle řešitelů 13,0 %). Disease control rate (DCR) byl však podle nezávislých hodnotitelů 66 %, podle řešitelů 72 %, doba do progrese onemocnění (PFS) činila 4,4 měsíce (!). Před nasazením afatinibu však nebyl zjištěn stav mutace T790M, která se jeví jako prognostický faktor.

„Zatím nemáme dost důkazů o tom, že samotný afatinib bude dostatečně úspěšný v léčbě pacientů s pokročilým plicním karcinomem, jehož buňky nesou mutaci T790M, ale mnoho si slibujeme od léčby afatinibem v kombinaci s cetuximabem. Tato monoklonální protilátka, používaná v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu a nádorů hlavy a krku, aspirovala v uplynulých letech na léčbu pokročilého plicního karcinomu, ale důkazy o její prospěšnosti v této indikaci nebyly dostatečně robustní, aby přesvědčily regulační úřady o nutnosti registrace. Od kombinace afatinibu s cetuximabem si slibujeme dlouho očekávaný průlom v úspěšnosti léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic s mutací T790M,“ řekl Capuzzo závěrem své prezentace.

Naděje v kombinaci

„Ve zvířecím modelu zmíněná kombinace navozovala téměř kompletní léčebnou odpověď u nádorů nesoucích mutaci EGFR navozenou erlotinibem nebo gefitinibem,“ prohlásila Leora Hornová (Vanderbilt‑Ingram Cancer Center, Nashville, USA), která dále představila studii 1200.71 (fáze Ib). Ta byla navržena k ověření účinků a snášenlivosti kombinace afatinibu a cetuximabu a v současnosti začíná v USA a Nizozemsku. Jsou do ní nabíráni pacienti s pokročilým plicním nemalobuněčným karcinomem s mutací EGFR, nebo ti, kdo byli alespoň 6 měsíců léčení erlotinibem nebo gefitinibem s parciální nebo kompletní léčebnou odpovědí a u nichž došlo k progresi onemocnění. Počítá se s náborem 80 pacientů (T790M pozitivních i negativních), u nichž se bude sledovat toxicita pro stanovení optimální dávky obou léků pro studii fáze II. Předběžné výsledky (u 61 pacientů) jsou velmi povzbudivé: 94 % pacientů zaznamenalo prospěch (alespoň PR nebo SD), v 35 % byla potvrzena objektivní léčebná odpověď (ORR), ale očekává se, že počet ORR bude vyšší (alespoň 50 %). Výskyt závažných nežádoucích účinků je naopak velmi nízký.

Zdroj: Medical Tribune