Nepodceňujme v době „covidové“ potřebu snižování LDL‑C

Ani v roce 2020, který se do dějin zřejmě zapíše jako rok COVID‑19, bychom neměli zapomínat na moderní účinné možnosti léčby kardiovaskulárních onemocnění, která stojí dlouhodobě na žebříčku mortality naší populace na prvním místě. Patří sem i léčba dyslipidémie agresivním snižováním LDL cholesterolu za pomoci inhibitorů PCSK9, která však u nás zatím není dostatečně využívána. Na potřebu zlepšení spolupráce lékařů s centry, kde lze tuto biologickou léčbu předepisovat, a informace o aktuální situaci v léčbě dyslipidémie se zaměřil prof. MUDr. Richard Češka, CSc., ve své přednášce, která za podpory společnosti Sanofi zazněla 19. listopadu v rámci letošního virtuálního XXVII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP.

Epidemií, které v roce 2020 populaci ohrožují, je hned několik a zdaleka se nejedná jen o COVID‑19. Jak uvedl prof. MUDr. Richard Češka, CSc., z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky – kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze, nesmíme zapomínat na probíhající epidemie kardiovaskulárních onemocnění, metabolických onemocnění a v neposlední řadě i psychiatrických nemocí. Jen hypertenze postihuje přes miliardu nemocných a obdobný počet lidí na celém světě trpí aterosklerózou podmíněnými kardiovaskulárními chorobami. Jen srdeční selhání postihuje v ČR 300 000 lidí, diabetes je hlášen u milionů pacientů v ČR a obdobný počet je dosahován i u dyslipidémie, navíc jsou zde další statisíce pacientů s osteopatií a psychiatrickými nemocemi.

„Nicméně od začátku tohoto roku sledujeme v médiích téměř 24hodinový thriller o koronaviru a opomíjíme situaci, která je zde již řadu let. Data z roku 2009, 2014, 2018 sledující příčiny mortality ukazují na první příčce onemocnění srdce, na třetím za onkologickými chorobami figuruje cévní mozkové onemocnění a na předních příčkách je i ateroskleróza. V každém případě 50 procent nemocných ročně stále umírá na kardiovaskulární onemocnění a 30 procent na zhoubné novotvary. To je třeba si uvědomit a pracovat s tím, i když se v současné době hodně soustřeďujeme na COVID‑19 a problémy s ním spojené,“ uvedl prof. Češka.

Jak COVID‑19 ovlivňuje kardiovaskulární onemocnění?

Jak tedy vypadá a nakolik se mění hypolipidemická léčba v době koronavirové pandemie? Dnes již víme, že koronavirová infekce ovlivňuje koncentrace lipidů a jedná se o proinflamatorní a protrombogenní stav. To vše může negativně ovlivnit prognózu kardiovaskulárních onemocnění, zejména u polymorbidních nemocných, u nichž dochází k dekompenzaci stavu. Víme i to, že největším rizikem pro nejtěžší průběh COVID‑19 je obezita a že dyslipidémie zhoršuje průběh koronavirové infekce.

Souvislost koronaviru a lipidů potvrzují zkušenosti z praxe, které ukazují, že pacienti, kteří prošli infekcí COVID‑19, mají nižší hodnoty lipidů. Není to proto, že by koronavirus postihoval pacienty s nízkými lipidy, ale naopak hypocholesterolémie je důsledkem těžšího průběhu onemocnění. O tom, že koncentrace cholesterolu souvisí se závažností prodělaného onemocnění, svědčí práce publikovaná v polovině roku 2020 (n = 579), která ukazuje, že dochází k redukci LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a u kritického průběhu onemocnění i HDL cholesterolu.

Autoři studie prokázali, že při mírném průběhu byly hodnoty LDL‑C 2,4 mmol/l, u těžkého průběhu 2,2 mmol/l a u kritického 1,7 mmol/l. Obdobně tomu bylo i u celkového cholesterolu, kde hodnoty při mírném průběhu dosahovaly 4,4 mmol/l, při těžkém 4,3 mmol/l a při kritickém 3,1 mmol/l.

Koronavirus ovlivňuje kromě lipidů i chování pacientů, a nakonec i lékařů. Jak ukazuje šetření Evropské kardiologické společnosti (ESC) analyzující situaci první vlny COVID‑19 ve 141 zemích, urgentní péče o akutní koronární syndrom klesla o 50 procent (v některých oblastech Itálie pokles o 75 %, Rakousko o 39 %, Anglie o 38 %). Navíc z těch, kteří lékařskou pomoc vyhledali, jich 60 procent kvůli obavám z nákazy přišlo opožděně, takže některé zákroky již nemohly být provedeny. Za prodlužování tohoto „okna“ mohou být vedle pacientů částečně odpovědni i lékaři. Podle studie z Hongkongu přispělo k oddálení léčby infarktu myokardu i to, že lékaři nejprve vylučovali infekci COVID‑19.

„Nesmíme přestat léčit. Infekce COVID‑19 není důvod pro lékové prázdniny. I když víme, že pacient má akutní infekci, která může probíhat i asymptomaticky, a že jsme v době pandemie, nelze najednou přestat respektovat ostatní odborná doporučení. I nadále se musíme snažit snižovat kardiovaskulární riziko a říci si, co musíme, co můžeme, identifikovat priority a mít jasno v tom, na koho se především zaměřit,“ zdůraznil prof. Češka.

LDL‑C – primární cíl léčby aterosklerózy

Jedním z parametrů, na který je třeba se zaměřit, je LDL cholesterol, který se nabízí jako kauzální faktor pro rozvoj aterosklerózy. „Aniž bychom mezi jednotlivými faktory soutěžili, je LDL cholesterol tím, co je skutečně kauzální faktor. Budeme‑li mít LDL‑C nula, nevytvoří se aterosklerotický plát. Neznamená to ale, že by se snižovala důležitost rizika kouření, diabetu nebo hypertenze jako akcelerátorů aterosklerotického procesu. Nicméně důležitost LDL‑C je naprosto zásadní a je jisté, že LDL‑C je jediný kauzální faktor pro vznik kardiovaskulárního onemocnění,“ dodal.

Dnes již víme, že LDL cholesterol:

• je kauzální rizikový faktor pro KV onemocnění,
• je heterogenní skupinou částic,
• má proaterogenní vlastnosti,
• ovlivňuje endoteliální dysfunkci,
• je prozánětlivý,
• je protrombotický,
• redukce LDL‑C je antiaterogenní a platí, že čím níže, tím lépe!

Proto se LDL cholesterol jednoznačně stal primárním cílem léčby. Aktuálně jsou jeho doporučené hodnoty pro obecnou populaci 3,0 mmol/l, pro osoby v nejvyšším riziku 1,4 mmol/l, nebo dokonce pod 1,0 mmol/l. Jak prof. Češka zdůraznil, tyto hodnoty je v každodenní praxi důležité akceptovat a vzít je za své.

Zásadní význam inhibitorů PCSK9

Klinická hodnocení s inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9, který je důležitou bílkovinou v metabolismu LDL‑C) potvrzují, že snižování koncentrace LDL cholesterolu do extrémně nízkých hodnot, tedy i hodnot pod 0,4 mmol/l, vede k velmi výrazné redukci kardiovaskulárních (KV) příhod, u nichž ve srovnání s ještě nedávno akceptovatelnými hodnotami LDL‑C 2,6 mmol/l došlo k redukci výskytu o 30–40 procent.

V této souvislosti si je podle prof. Češky nutné uvědomit i význam lipoproteinu (a) (Lp(a)), který je jednoznačně KV rizikovým faktorem. Bylo prokázáno, že čím vyšší Lp(a), tím vyšší výskyt infarktu myokardu i koronárních úmrtí. Ještě donedávna byla možnost, jak extrémní hodnoty tohoto lipoproteinu ovlivnit, téměř nulová. Nyní však již máme léky, které Lp(a) dokáží ovlivnit. Jsou jimi právě inhibitory PCSK9, tedy současná biologická léčba alirocumabem a evolocumabem.

Pokrok v oblasti kardiologie přinesl rozvoj koronární arteriografie, koronárních jednotek, v 80. letech rozvoj angioplastiky, přínos klinických studií a rozvoj EBM (evidence‑based medicine). V posledních letech pokrok gradoval rozvojem zobrazovacích metod, genové analýzy a objevem inhibice PCSK9. Právě v souvislosti s inhibitory PCSK9 můžeme dnes hovořit dokonce o možnosti vymýcení ischemické choroby srdeční. Rok 2020 se tak stává rokem, kdy se začíná razantně uplatňovat velmi agresivní snižování cholesterolu, zejména LDL‑C a Lp(a).

Současnost a budoucnost hypolipidemické léčby

Stále platí, že léčba je založena na nefarmakologické léčbě, tedy dodržování režimových opatření, a na farmakoterapii.

Nefarmakologická léčba:

• dietní opatření,
• pohyb – fyzická aktivita má zásadní význam, při jejím doporučení je ale důležité stanovovat reálné cíle, nechtít po pacientech něco, co nebudou respektovat a nebudou ani schopni vykonávat; totéž platí i o dietě,
• další změny životosprávy, např. nekouření,
• zlepšení compliance,
• zaměření na terapeutickou inercii.

Ve farmakologická léčbě došlo v posledních letech k velkému posunu. Základem léčby jsou statiny, k nimž lze přidat ezetimib, fibráty, možností mohou být i omega‑3 mastné kyseliny nebo pryskyřice. V současné době se nejdůležitější posun odehrává v možnosti zablokování bílkoviny PCSK9, kde je několik možností, jednak formou protilátek, které jsou dnes již dostupné, ale vyvíjeny jsou i léky na jiných principech.

Jak prof. Češka připomněl, při snižování LDL‑C hraje zásadní roli vyhodnocení kardiovaskulárního rizika. Zcela jiný proto bude přístup např. u pacienta v nízkém riziku s méně než jedním procentem rizika, že u něho v následujících deseti letech dojde k fatální KV příhodě, než u velmi rizikového nebo rizikového pacienta. Od rizikovosti pacienta se odvíjejí i cílové hodnoty koncentrace cholesterolu, které se v průběhu posledních let znatelně snížily – od 3,0 mmol/l u nízkého rizika až po 1,4 mmol/l a méně u velmi vysokého rizika. Pro pacienty s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO) a druhou příhodou v průběhu dvou let, užívají‑li maximální tolerované dávky statinu a ezetimibu, je doporučená cílová hodnota LDL‑C dokonce nižší než 1,0 mmol/l.

„Důležité je, aby se někteří kolegové nelekli, podaří‑li se účinnou a správnou terapií dojít do hodnot, které jsme dříve nevídali, jako např. LDL‑C 1,2 mmol/l. Není to signálem k vysazení léčby, naopak u některých nemocných by i takováto hodnota měla být impulsem ke zvýšení intenzity terapie,“ uvedl prof. Češka.

Co říkají klinické studie?

Tyto snahy jsou podloženy výsledky velkých intervenčních studií. Data metaanalýzy statinových studií, studie IMPROVE‑IT (s ezetimibem), FOURIER (s evolocumabem) a ODYSSEY Outcomes (s alirocumabem), tak ovlivnila i aktuální guidelines.

„Důležité je si uvědomit, že potřebujeme jednak dosáhnout cílové hodnoty, ale také se musíme snažit léčit ty nemocné, kteří jsou v extrémním riziku akutního koronárního syndromu a vyžadují mnohostrannou léčbu. Nesmíme však kvůli tomu, že jim již podáváme např. duální léčbu, betablokátor atd., zapomenout na to, že musejí dostávat velmi agresivní hypolipidemickou terapii, tedy maximální tolerovanou dávku statinu. Tam, kde to k dosažení cílové hodnoty po čtyřech až šesti týdnech nestačí, přidáváme ezetimib, eventuálně inhibitor PCSK9,“ popisuje prof. Češka.

Inhibitory PCSK9 ovlivňující LDL‑C a Lp(a) se podávají subkutánně jednou za dva nebo čtyři týdny, léčba je provázena rychlým nástupem snížení LDL‑C (za méně než sedm dní). V praxi je využíván alirocumab (Praluent) a evolocumab (Repatha), třetí z inhibitorů PCSK9 bococizumab se kvůli nízké účinnosti na trh nedostal.

Nejdůležitější podle prof. Češky je uvědomit si, že ve studiích docházelo k obrovskému poklesu KV příhod. Absolutní čísla ukazují snížení o 400 a 500 příhod a evidentní je, že zejména pacienti s více příhodami z léčby velmi profitovali. Kdo je tedy vhodným pacientem k terapii inhibitorem PCSK9? Přednostně by se mělo jednat o pacienty v nejvyšším riziku s nejvyššími hodnotami LDL‑C, kteří z léčby budou profitovat nejvíce.

„Musíme se snažit léčit nejrizikovější skupiny. Proto máme dvě základní indikace pro podání inhibitoru PCSK9, kterými jsou familiární hypercholesterolémie (FH) a sekundární prevence,“ uvedl prof. Češka s tím, že dříve byly cílovými hodnotami pro FH LDL‑C 4,0 mmol/l a u sekundární prevence LDL‑C 3,0 mmol/l. Od 1. 10. 2020 však došlo ke změně úhradových podmínek. Pro alirocumab 75 mg nově platí cílové hodnoty LDL‑C u FH 3,1 mmol/l a u sekundární prevence 2,5 mmol/l. „Pokud má ale nemocný s FH jakoukoli formu ASKVO, je tedy v sekundární prevenci, platí nyní pro alirocumab hodnota pro sekundární prevenci, tedy 2,5 mmol/l,“ dodal s upozorněním na podmínky úhrady, kdy indikující koncentrace LDL‑C musí být při maximální tolerované intenzivní hypolipidemické léčbě, která je definována jako atorvastatin 40–80 mg nebo rosuvastatin 20–40 mg plus ezetimib. Důležité je také informovat pacienta o limitech úhrady, tedy o tom, že s touto léčbou souvisí i potřeba splnění jiných faktorů, např. dosažení 40procentní redukce LDL‑C při kontrole za tři měsíce od nasazení biologické léčby.

Vzhledem k tomu, že se jedná o léčbu centrovou, pacienti by měli být svým ošetřujícím lékařem odesíláni do center. V léčbě pak i nadále figuruje ošetřující lékař, který indikuje terapii a je plně zodpovědný za pacienta, správnost a úplnost údajů, nadále má pacienta ve své péči, předepisuje většinu další terapie, rozhoduje o terapeutickém postupu a posílá nemocného k některému z předepisujících lékařů v jednom ze 24 center v ČR, kde mohou být inhibitory PCSK9 předepisovány. Jak se ale ukazuje, v praxi se tak často neděje.

„Biologická léčba inhibitory PCSK9 není problém center, ale nás všech, protože zatím nevyčerpáváme budget, který má zdravotní pojišťovna na léčbu inhibitory PCSK9 připraven. To, že tato centrová léčba není spotřebovávána, není proto, že by byl nedostatek vhodných pacientů, ale důvodem je, že nemocní nejsou do center odesíláni,“ upozornil prof. Češka.

Koho tedy do center posílat? Vždy pacienta v sekundární prevenci, nedosahuje‑li hodnoty 2,5 mmol/l navzdory maximálně tolerované hypolipidemické léčbě. Dále pak pacienty s FH, což jsou pacienti s celkovým cholesterolem nad 8 mmol/l, LDL‑C nad 6 mmol/l, s pozitivní rodinnou anamnézou HLP nebo KVO, u nichž nebylo navzdory maximální léčbě dosaženo cílové hodnoty LDL‑C 3,1 mmol/l. Seznam center lze najít např. na www.interna‑cz.eu.

Zdroj: MT