Neurovědní výzkum a genetická predikce v psychiatrii
V první polovině 90. let minulého století prošla Akademie věd České republiky (AV ČR) změnami, které postihly i Fyziologický ústav, ale neurovědní výzkum to nezastavilo. Pracoviště AV ČR se soustředila na studium nervových kmenových buněk, biologických rytmů a receptorů spřažených s iontovými kanály či s G proteiny v membránách nervových buněk. Když pak v roce 2000 vzniklo Centrum neuropsychiatrických studií (CNS), zahrnující základní i preklinicky orientovaný neurovědní výzkum s přímým využitím v klinické praxi, staly se jeho součástí dva týmy pracovníků Fyziologického ústavu AV ČR, obdobně zaměřené pracoviště 3. LF UK v Praze a dále PET centra v Nemocnici Na Homolce v Praze a v pražském IKEM. Koordinaci CNS zajišťovalo Psychiatrické centrum Praha. Jedním z výzkumných cílů bylo také vymezení úlohy glutamátových receptorů ionotropních (iGluR) a metabotropních (mGluR) v patofyziologii schizofrenie. Výsledky vědeckovýzkumné práce v letech 2000 až 2004 byly vydány formou časopiseckých i knižních publikací a současně širší odbornou veřejnost každoročně informoval časopis Psychiatrie. Umožňovalo to vytvořit si představu i o tom, jak byla využívána účelová dotace Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR.
Za významné rozhodnutí považuji skutečnost, že v letech 2000 až 2004 každoroční dotace zahrnovala i finanční prostředky na mzdy pro vědeckovýzkumné pracovníky CNS mladší 35 let. Podařilo se tak vytvořit tým mladých vědeckých pracovníků, z nichž mnozí později obhájili vědecký stupeň Ph.D. a dnes zastávají místa docentů, vedoucích oddělení nebo laboratoří. Mladí pracovníci tak měli zajištěn potřebný klid pro práci, která zahrnovala i studium farmakologických, heuristických a později i genetických (animálních) modelů schizofrenie. Výsledky prokázaly význam dysfunkce N-metyl-D-aspartátového typu glutamátového receptoru (NMDA-R) a funkční alterace metabotropních glutamátových receptorů skupiny II (mGluR2/3) v patofyziologii schizofrenie, což umožnilo i lépe charakterizovat účinky atypických antipsychotik v léčbě psychózy.
Výzkum nových antipsychotik
Antipsychotika v současnosti představují standardní léčbu schizofrenie i bipolární poruchy. První generace „typických“ antipsychotik (např. haloperidol) potlačovala prostřednictvím inhibice dopaminového D2 receptoru především pozitivní příznaky nemoci (halucinace, bludy), a to v souladu s „dopaminovou hypotézou“ schizofrenie. Léčbu však v mnoha případech komplikovaly extrapyramidové příznaky. Proto začala být používána antipsychotika 2. generace jako např. olanzapin (Zyprexa firmy Eli Lilly), risperidon (Risperdal firmy Janssen Cilag) či quetiapin (Seroquel firmy AstraZeneca). Tato „atypická“ antipsychotika sice méně inhibovala D2 receptory, ale významně ovlivňovala působení 5-hydroxytryptaminu (serotoninu) na 2AR receptory (5-HT2A-R). Proto bylo podávání atypických antipsychotik spojeno s menším pohybovým omezením pacienta. Dlouhodobé podávání však provázely nežádoucí účinky jako obezita, zvýšení koncentrace glukózy či prolaktinu v krvi a celkový útlum pacienta. Při léčbě olanzapinem se také u pacientů objevoval metabolický syndrom. Původní optimismus proto vystřídal kritičtější náhled na atypická antipsychotika.
Nepřekvapilo proto, že časopis Nature Medicine uveřejnil v roce 2007 výsledky 2. fáze klinického ověřování látky LY2140023, která je agonistou mGluR2/3. Je téměř stejně účinná při potlačování pozitivních příznaků schizofrenie jako olanzapin, ale nezpůsobuje inzulinovou rezistenci ani obezitu. Účinnou látkou je ve skutečnosti LY404039, která se při podání per os špatně vstřebávala do krve. Proto byly hledány její deriváty, které se lépe vstřebávají ze střeva a současně rychle zvyšují koncentraci vlastní účinné látky. Celou studii to však prodloužilo o několik let. Tak byla objevena látka LY2140023, která neměla afinitu k mGluR2/3, ale uvolňovala původní účinnou látku LY404039. Firma Eli Lilly se proto rozhodla, že koncem tohoto roku zahájí konečnou fázi klinické studie týkající se dlouhodobé účinnosti tohoto atypického „glutamátergního“ antipsychotika.
Nevidím důvod, proč by studie neměla pokračovat na pacientech z těch oblastí Ruska, kde byl za podmínek dvojitě slepé, placebem kontrolované studie v letech 2005 až 2006 sledován čtyřtýdenní antipsychotický účinek LY2140023. Přitom mechanismus jejího antipsychotického působení může být zprostředkován potlačením výdeje dopaminu z nervových buněk. Časopis Nature však letos otiskl práci, která dokládá tvorbu komplexu mGluR2/3 s 5-HT2A-R, jenž může přímo ovlivnit serotoninovou signalizaci. Význam tohoto zjištění posiluje i skutečnost, že mozky osob trpících schizofrenií vykazují post mortem vyšší počet 5-HT2A-R, sníženou hustotu mGluR2/3 a indukci některých genů souvisejících s halucinacemi.
Farmakogenetická predikce zlepší výběr léků
Nezávisle na těchto nálezech se před dvěma roky v Psychiatrickém centru Praha začal řešit grantový projekt zahrnující polymorfismus (SNP) genu GRM3 pro mGluR3 s cílem možného využití vybraných jednonukleotidových polymorfismů (SNPs) tohoto a několika dalších genů (např. NRG1, RGS4) ve vztahu k jednotlivým formám schizofrenie. Nabízí se i možnost použít SNP k vysvětlení některých rozdílů v antipsychotické léčbě. Právě farmakogenetická predikce založená na rozdílnosti polymorfismů v genech různých etnik by mohla přispět k vysvětlení rozdílné účinnosti antipsychotické či antidepresivní medikace, vést ke „stratifikaci“ pacientů a v konečném důsledku snížit výdaje na neefektivní léčbu. Tato oblast výzkumu se v ČR začíná teprve rozvíjet (např. na LF MU v Brně), ale komerční testování již tyto možnosti nabízí (např. v GHC Genetics), a to ve vztahu k několika skupinám léčiv.
Geneticky predikovaná a na animálních modelech schizofrenie ověřená dysfunkce NMDA-R, kterou naše skupina v posledních letech také intenzivně studuje, vedla firmu Merck k vývoji dalšího atypického „glutamátergního“ antipsychotika označeného ADX63365. Látka neovlivňuje dopaminovou signalizaci, ale působí jako pozitivní alosterický modulátor mGluR5, jehož působení normalizuje funkci NMDA-R. Preklinické studie ukázaly, že ADX63365 potlačuje pozitivní příznaky a zlepšuje i kognitivní funkce nemocných trpících schizofrenií.
Výzvy neurovědního výzkumu v psychiatrii
Pochopení možných příčin a vlastní patogeneze duševních poruch, včetně schizofrenie, maniodepresivních stavů nebo psychotických projevů provázejících demence zůstává, a to i navzdory dílčím úspěchům, nadále jednou z hlavních výzev pro neurovědní výzkum v psychiatrii. Tyto duševní poruchy se ukazují být geneticky podmíněnými, nikoli však geneticky determinovanými. Cílem současného neurovědního výzkumu v psychiatrii je proto definovat pro každou z uvedených poruch význam genetického rizika, pochopit interakce kandidátních genů s faktory prostředí a v konečném důsledku využít genetických variací k vytipování podskupin nemocných, u nichž můžeme očekávat (geneticky predikovat) účinnost zvolené farmakoterapie.
Zdroj: