New Orleans 2008 očima prof. MUDr. Jaromíra Hradce, CSc.

Kongres ACC na jaře 2007 byl první velký kongres, který se po přírodní katastrofě do města vrátil. Vedení ACC tak rozhodlo proto, aby poničenému městu ekonomicky pomohlo. Však také za to tehdy starosta New Orleans při slavnostním zahájení kongresu ACC náležitě vděčně děkoval. Měl jsem příležitost vidět New Orleans bezprostředně před a pak necelé dva roky po hurikánu Catrina. O tom, jak smutný byl pohled na toto město vloni na jaře, jsem napsal do Medical Tribune vloni ve zprávě o kongresu ACC 2007. Od loňského března se ve městě hodně změnilo. Ústřední obchodní tepna města – Canal Street – má zbrusu nové chodníky, jsou na ní vysázeny vzrostlé palmy, ještě ukotvené fixačními lany, zatlučené výlohy zmizely, všechny obchody jsou otevřené. Z hotelů a ulic také zmizeli příslušníci Národní gardy, kteří ještě vloni nahrazovali chybějící policisty. Centrum French Quarter večer a v noci pulsuje životem, ulice i bary jsou plné turistů. Jakmile ale člověk z turistického centra French Quarter trochu poodejde, naskytne se mu pohled na zjevně opuštěné domy se zabedněnými dveřmi, zavřenými okenicemi a před mnohými s cedulí „Na prodej“. Volné odpoledne po skončení kongresu jsme si vyšli s prof. Bultasem na procházku k jedinečným historickým neworleanským hřbitovům, které nejsou daleko od turisty napěchované French Quarter. Po asi  dvaceti minutách chůze u nás zastavil automobil, řízený pečlivě upravenou dámou černé pleti, která se nás opravdu zděšeně ptala, co tady děláme. Se slovy „tady bych vůbec nevylezla z auta“ nás donutila nastoupit k ní a odvezla nás zpět do French Quarter.

Budeme přidávat statiny do pitné vody z vodovodu?

Tak se jmenovalo jedno ze symposií na kongresu. Vypadalo to jako reakce na výsledky studie Jupiter. Ty ale samozřejmě nemohli organizátoři kongresu v době přípravy programu znát. To, že studie Jupiter, zkoumající účinek podávání 20 mg rosuvastatinu denně proti placebu u takřka 18 000 prakticky zdravých lidí s normální plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu (<3,36 mmol/l) a mírně zvýšeným C reaktivním proteinem (>2 mg/l) stanoveným vysoce senzitivní metodou (hsCRP), dopadla dobře, tj. vyšla podle očekávání, bylo jasné již od března tohoto roku. V průběhu kongresu ACC v Chicagu totiž sponzor studie – firma AstraZeneca – oznámil, že studie byla na doporučení nezávislé bezpečnostní komise předčasně ukončena již po 1,9 roku sledování pro jasný prospěch z podávání rosuvastatinu. Původně protokolem předpokládaná průměrná doba sledování měla být čtyři roky. Oznámení bylo učiněno prostřednictvím sdělovacích prostředků a bylo vhodně načasováno přesně do doby všeobecného zklamání z právě prezentovaných negativních výsledků klinických studií s inhibitorem CEPT torcetrapibem, znamenajících zastavení jeho dalšího vývoje, a hodně medializovaných výsledků studie ENHANCE, které vzbudily pochybnosti o účinnosti ezetimibu, resp. jeho kombinace se statinem v prevenci kardiovaskulárních příhod. Nikdo ale nevěděl, jak velký onen prospěch z podávání rosuvastatinu ve studii Jupiter byl. Režie byla perfektní. Výsledky studie JUPITER byly prezentovány první den kongresu, v první sekci „Late breaking clinical trials“, jako úplně první. Bylo to také jedinkrát, kdy jsem viděl hlavní kongresový sál neworleanského kongresového centra, do kterého se vejde cca 5 000 posluchačů, nabitý k prasknutí.

Senzační výsledky studie JUPITER jste si mohli přečíst již jinde například v MT minulý týden z prvních zpráv z kongresu. V den ústní prezentace byly také publikovány on-line v New England Journal of Medicine. Proto jen zopakuji jen velmi stručně. Rosuvastatin v dávce 20 mg denně vedl k průměrnému poklesu plazmatických koncentrací LDL cholesterolu o 50 % a hsCRP o 37 procent. Rosuvastatin snížil výskyt primárního kombinovaného klinického endpointu (KV úmrtí + AKS + CMP + arteriální revaskularizace) o 44 % (p < 0,00001) i jeho jednotlivých složek – infarktu myokardu o 54 % (p = 0,0002), cévních mozkových příhod o 48 % (p = 0,002), arteriálních revaskularizací a nestabilní anginy pectoris o 47 % (p < 0,00001). V kardiovaskulárních studiích obvykle sledovaný kombinovaný klinický endpoint – výskyt tzv. MACE (KV úmrtí + IM + CMP) – byl snížen o 47 % (p < 0,00001). Statisticky významně poklesla i celková mortalita o 20 % (p = 0,02). Tyto výsledky byly konzistentní ve všech  předem specifikovaných podskupinách. Rosuvastatin byl přitom velmi bezpečný, nevedl ke zvýšenému výskytu myopatií ani nádorů, byla však po něm poněkud vyšší incidence lékaři hlášeného diabetes mellitus. Autoři celkem právem pyšně uzavřeli, že rosuvastatin vedl u zjevně zdravých osob bez hyperlipidémie, pouze s mírně zvýšeným hsCRP, k významnému snížení výskytu závažných kardiovaskulárních příhod. Uvedli také, že aplikace jednoduché strategie screeningu a léčby, která byla použita ve studii JUPITER, by jen v USA zabránila přibližně čtvrt milionu závažných kardiovaskulárních příhod, které tvořily primární endpoint ve studii. Tyto výsledky pochopitelně vzbudily i zájem médií. Noviny USA Today například napsaly, že kvalifikované odhady hovoří o tom, že kritéria pro zařazení do studie JUPITER splňuje přibližně sedm milionu američanů. Léčit je by při ceně 3,45 USD za denní dávku 20 mg rosuvastatinu přidalo k ročním výdajům na americké zdravotnictví dalších takřka 10 miliard USD. Za tuto cenu by se každoročně zabránilo přibližně 28 000 infarktů myokardu, mozkových cévních příhod a kardiovaskulárních úmrtí. Cena jednoho zachráněného života by dosáhla sumy 557 000 USD.

Otázky, které studie JUPITER přinesla

Výsledky studie JUPITER jsou velmi pádným argumentem pro to, že pokud se týká LDL cholesterolu, platí hypotéza, že „čím níže, tím lépe“. Znamená to ale, že bychom měli rozšířit naše stávající doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění na zdravé lidi? Vzbuzují ale také celou řadu dalších závažných otázek. Mohou být podobné výsledky dosaženy i ostatními statiny, u nichž již existují generické přípravky, a jsou proto výrazně levnější? Měli by být zdraví lidé testováni vyšetřením hsCRP a při zvýšené hodnotě léčeni statiny? A jak dlouho, doživotně? Studie JUPITER nepřinesla žádný doklad o tom, zda zvýšený hsCRP je skutečně rizikovým faktorem (tedy příčinou vyššího kardiovaskulárního rizika), nebo pouze markerem (mediátorem) vyššího kardiovaskulárního rizika. Existují např. doklady o tom, že hodnota hsCRP se zvyšuje s věkem, zvyšuje se významně při přítomnosti prakticky všech hlavních klasických rizikových faktorů aterosklerózy, jako je kouření, hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus. Většina odborníků se v první reakci na publikaci výsledků studie JUPITER shoduje v tom, že univerzální screening na hsCRP není odůvodněný, a nedoporučuje ho. Není od věci uvědomit si také, že hlavní výzkumník studie JUPITER, který také výsledky studie na kongresu AHA prezentoval, Paul Ridker, je spolumajitelem patentu na assay na hsCRP.

Zklamání ze studie I-PRESERVE

Ve čtyřech sekcích „Late breaking clinical trials“ byly vždy po čtyřech, prezentovány výsledky celkem 16 klinických studií. Pro mne z nich byla nejzajímavější studie I-PRESERVE, protože se jí Česká republika aktivně zúčastnila a já osobně jsem měl tu čest, že jsem v ní fungoval jako národní koordinátor a člen Steering Committee. Tato studie si dala za cíl otestovat účinky blokátoru receptorů pro angiotensin II irbesartanu u nemocných s chronickým srdečním selháním a zachovanou ejekční frakcí levé komory. Zatím jediné tři provedené studie u této skupiny nemocných – Charm Preserved s candesartanem, PEP-CHF s perindoprilem a částečně i SENIORS s beta-blokátorem nebivololem – totiž přinesly nepřesvědčivé a rozporuplné výsledky. Do studie I-PRESERVE bylo zařazeno celkem 4 128 nemocných s chronickým srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II-IV, kteří byli starší než 60 let, měli ejekční frakci levé komory rovnou nebo větší než 0,45, byli v posledních šesti měsících hospitalizováni pro srdeční selhání a měli buď echokardiograficky dokumentovanou hypertrofii levé komory, či dilataci levé síně nebo na EKG blokádu levého Tawarova raménka, popř. obraz hypertrofie levé komory nebo obraz plicní kongesce na skiagramu hrudníku. Byla to zatím nejlépe definovaná skupina nemocných se srdečním selháním a zachovanou systolickou funkcí levé komory. Primárním kombinovaným klinickým ukazatelem bylo úmrtí ze všech příčin + hospitalizace z protokolem specifikovaných příčin (zhoršení srdečního selhání, akutní koronární syndromy, CMP nebo komorové či síňové dysrytmie). Studie se podle protokolu mělo zúčastnit pouze 3 600 nemocných a měla být ukončena při dosažení 1 440 primárních endpointů. Protože ale zařazení nemocní měli výrazně nižší riziko, než se v protokolu předpokládalo (roční incidence primárních endpointů měla být 18 %, ve skutečnosti však byla jen 14,5 %, roční mortalita zařazených nemocných se pohybovala kolem 5 %), musel se o 500 zvýšit počet zařazených nemocných, a také musela být prodloužena doba sledování na průměrné čtyři roky. Výsledky byly zklamáním. Je až neuvěřitelné, že irbesartan v denní dávce až 300 mg neměl u populace starších nemocných o průměrném věku 72 let, se srdečním selháním, z nichž 88 % mělo hypertenzi a 30 % EKG obraz hypertrofie levé komory, proti placebu vůbec žádný příznivý účinek. Nebyl ovlivněn ani výskyt primárního endpointu (HR = 0,95), ani celková mortalita (HR = 1,0), ani hospitalizace pro srdeční selhání (HR = 0,95), prakticky vůbec nic, a to u všech předem definovaných podskupin nemocných. Vysvětlení naprosto neutrálního výsledku je obtížné. Příčinou může být to, že byli zařazeni nemocní s velmi nízkým rizikem. Polovina nemocných nebyla v průběhu studie, tj. v průměru čtyři roky, vůbec hospitalizována. Jen asi třetina úmrtí byla z kardiovaskulárních příčin, ostatní byla nekardiovaskulární. Řada nemocných zřejmě neměla ani srdeční selhání – medián plazmatické koncentrace NT-proBNP byl 320 pg/ml v placebové větvi a 360 pg/ml v irbesartanové větvi studie. U 30 %  nemocných byla v průběhu studie z různých důvodů přerušena studijní medikace. Roli může hrát i fakt, že 25 % nemocných bylo do studie zařazeno v Rusku. Autorům tak nezbylo než konstatovat, že výsledky studie I-PRESERVE jsou v souladu s výsledky předcházejících studií u tohoto typu nemocných. Pro nemocné s chronickým srdečním selháním se zachovanou systolickou funkcí, kteří tvoří zhruba polovinu všech nemocných se srdečním selháním, tak stále neexistuje žádná specifická důkazy podložená léčba.

Zdroj: