Nežádoucí účinky bisfosfonátů - Důsledky pro léčbu osteoporózy

Široké používání bisfosfonátů v klinické praxi, k němuž došlo po registraci alendronátu FDA v roce 1995, bylo z velké části způsobeno zavedením této třídy antiresorpčních přípravků do léčby postmenopauzální osteoporózy. Množství informací získaných ze správně naplánovaných klinických studií jednoznačně ukazuje, že tato skupina vykazuje vysokou účinnost v zástavě úbytku kostní hmoty, spojeného s poruchou architektury kosti a se zvýšeným rizikem zlomenin, k němuž dochází v souvislosti se stárnutím.

Další indikace bisfosfonátů schválené v současné době zahrnují jiné formy osteoporózy (např. osteoporózu u mužů nebo glukokortikoidy indukovanou osteoporózu), Pagetovu chorobu, hyperkalcémii při maligních onemocněních a metastázy do skeletu. Některé nežádoucí účinky bisfosfonátů, jako je např. iritace sliznice jícnu a žaludku, byly rozpoznány již dříve. Jiné, závažnější komplikace této léčby včetně osteonekrózy čelisti a závažné suprese kostního obratu byly zjištěny teprve nedávno, což odráží relativně vzácný výskyt těchto nežádoucích účinků.

Tento přehledový článek se zabývá krátkodobými, dlouhodobými, častými i vzácnými nežádoucími účinky bisfosfonátů. Dále se článek věnuje dalším důležitým aspektům terapie bisfosfonáty, včetně významu zajištění dostatečného příjmu vápníku a vitaminu D, možnosti stanovení absolutního rizika zlomeniny pomocí WHO algoritmu FRAX1 a způsobu dávkování a délky podávání bisfosfonátů.

Základní farmakologie bisfosfonátů

Bisfosfonáty jsou chemicky stabilní analoga anorganického pyrofosfátu. Díky své afinitě ke kostnímu minerálu (hydroxyapatitu) jsou inkorporovány do míst kostního povrchu, kde probíhá aktivní, osteoklasty zprostředkovaná osteoresorpce. Tím bisfosfonáty dosahují vyšších koncentrací v oblastech, kde mohou působit na činnost osteoklastů. Bisfosfonáty, které nejsou zachyceny ve skeletu, jsou z cirkulace rychle vylučovány ledvinami. Jsou extrémně hydrofilní a velmi špatně se vstřebávají z trávicího traktu (< 1 % po perorálním podání).

Míra retence bisfosfonátů ve skeletu se zřejmě odvíjí od faktorů pacienta (včetně stavu kostního obratu, který determinuje množství vazebných míst, a renálních funkcí, které určují clearance nevázaného bisfosfonátu) a od afinity bisfosfonátů ke kostní matrix.2

Bisfosfonáty první generace (etidronát, clodronát a tiludronát) neobsahují na rozdíl od dalších generací bisfosfonátů (alendronát, risedronát, ibandronát, pamidronát a zoledronát) postranní dusíkatý řetězec. Díky tomuto rozdílu vykazují dusíkaté bisfosfonáty 100krát až 10 000krát vyšší schopnost inhibovat osteoresorpci než nedusíkatý etidronát.

Tento přehledový článek se zabývá dusíkatými bisfosfonáty, které jsou v současné době v klinické praxi nejrozšířenější. K maximální redukci biochemických markerů osteoresorpce dochází obvykle během tří měsíců po zahájení léčby perorálními bisfosfonáty, při pokračující léčbě jsou pak jejich hodnoty v podstatě konstantní.3

K potlačení resorpce dochází ještě rychleji po intravenózních bisfosfonátech. Trvání supresivního účinku na kostní resorpci odpovídá potenci bisfosfonátů inhibovat osteoklasty, takže např. podání jednorázové 5mg dávky vysoce účinného bisfosfonátu zoledronátu postmenopauzálním ženám vede k přetrvávající supresi biochemických markerů osteoresorpce dva roky po podání tohoto přípravku.4 Přestože přesný biologický poločas dusíkatých bisfosfonátů v kosti není znám, odhaduje se alespoň na deset let.5

Krátkodobé nežádoucí účinky bisfosfonátů

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky bisfosfonátů v oblasti horní části gastrointestinálního traktu jsou nejčastěji uváděným důvodem nesnášenlivosti perorálních bisfosfonátů. Jak bylo původně popsáno, tyto nežádoucí účinky byly uváděny v souvislosti s erozivní ezofagitidou, způsobenou nedodržením pokynů správného užívání bisfosfonátů, a to udržením vzpřímené polohy 30–60 minut po užití přípravku a zapitím plnou sklenicí vody. V současné době si většina zdravotnických odborníků tuto skutečnost uvědomuje a náležitě své pacienty informuje. Nespecifické gastrointestinální příznaky jsou však převládajícím důvodem přerušení léčby perorálními bisfosfonáty.

Klinické studie, které se zabývaly vztahem perorálně podávaných bisfosfonátů a výskytem gastrointestinálních symptomů, shodně prokázaly, že se výskyt nausey, dyspepsie, bolesti břicha a gastritidy významně neliší při podávání alendronátu,6 risedronátu,7 ibandronátu8 a placeba. Přes častý výskyt gastrointestinálních symptomů by se mělo vzít v úvahu, že jak lékaři, tak pacienti věnují gastrointestinálním rizikům perorálních bisfosfonátů zvýšenou pozornost, a proto mohou být v závěrech o této souvislosti předem ovlivněni.

Hlavní informace: S výjimkou jednoznačných klinických situací (jako je např. Barrettův jícen, porušená anatomie žaludku nebo jícnu, dysmotilita, očekávaná zhoršená compliance s bezpečným užíváním přípravku) by měla být léčba perorálními bisfosfonáty zahájena bez předjímání gastrointestinálních nežádoucích účinků.

V případě pochybností by se měla opětovně zkusit zahájit léčba stejným nebo jiným přípravkem. Pacienti se správně zaléčenými gastrointestinálními příznaky, např. s gastroezofageálním refluxem léčeným inhibitory protonové pumpy, mohou perorální bisfosfonáty snášet lépe než pacienti s neléčenými nebo dlouhodobými gastrointestinálními obtížemi.

Reakce akutní fáze

U pacientů užívajících intravenózní formy bisfosfonátů se mohou přechodně objevit příznaky akutní fáze zánětu, jako jsou horečka, myalgie a artralgie; obvykle trvají 24 až 72 hodin.

V klinických studiích s intravenózním zoledronátem uvádí tyto příznaky po první aplikaci infuze jeden ze tří pacientů, ale jejich výskyt se s podáním dalších infuzí postupně snižuje (jeden z 15 pacientů po druhé infuzi a jeden ze 35 pacientů po třetí infuzi).9 Tento nežádoucí účinek byl rovněž pozorován u jednoho z deseti pacientů užívajících intravenózní ibandronát.10 Reakce akutní fáze se vzácně může objevit i u perorálních bisfosfonátů, zejména po zahájení léčby. Jde o idiosynkratickou reakci, která je odrazem aktivace γδ T‑buněk.

Příznaky reakce akutní fáze obvykle spontánně ustoupí, ale může je zmírnit podání paracetamolu. Klíčová informace: Pacienti by měli být o tomto možném nežádoucím účinku informováni a v případě závažných obtíží nebo přetrvávání příznaků déle než 72 hodin by měli kontaktovat lékaře. Mírná reakce nevylučuje budoucí léčbu bisfosfonáty.

Těžká muskuloskeletální bolest

Přestože je muskuloskeletální bolest uvedena jako možný nežádoucí účinek v souhrnu údajů o přípravku všech perorálních i intravenózních bisfosfonátů, FDA nedávno zveřejnil varování, upozorňující na možnost výskytu těžké, někdy až nesnesitelné bolesti kostí, kloubů a/nebo muskuloskeletální bolesti, které se mohou objevit kdykoli po zahájení léčby bisfosfonáty. 11

Přerušení léčby může u některých pacientů vést ke zmírnění obtíží, u jiných však příznaky přetrvávají nebo ustupují pomaleji. Rizikové faktory a výskyt tohoto možného nežádoucího účinku nejsou známy.

Klíčová informace: Bisfosfonáty mohou vzácně vyvolávat těžkou muskuloskeletální bolest. U pacientů s tímto příznakem by se mělo zvážit přechodné nebo trvalé vysazení léčby.

Hypokalcémie

Přechodná hypokalcémie se sekundární hyperparatyreózou jsou známými, avšak podceňovanými důsledky léčby osteoporózy. Vzhledem k omezené vstřebatelnosti perorálních bisfosfonátů se hypokalcémie vyskytuje nejčastěji u intravenózních forem, a to zvláště u pacientů s hypoparatyreózou, porušenými renálními funkcemi, hypovitaminózou D, sníženým příjmem kalcia nebo u stavů s akcelerovanou, osteoklasty zprostředkovanou kostní resorpcí (např. Pagetovy choroby nebo rozsáhlého kostního tumoru). Ve studii sledující koncentrace sérového kalcia u pacientů s nádorovým onemocněním komplikovaným metastázami do skeletu došlo k poklesu celkové sérové koncentrace kalcia průměrně o 0,5 mmol/l po sedmi dnech a téměř o 0,75 mmol/l po 21 dnech po aplikaci infuze se 4 mg zoledronátu.12

Klíčová informace: Dostatečný příjem kalcia a vitaminu D by měl být zajištěn u všech pacientů, u nichž má být zahájena léčba perorálními nebo intravenózními bisfosfonáty. V případě jakýchkoli pochybností o stavu výživy nebo absorpce by měly být vyšetřeny sérové koncentrace 25‑OH hydroxyvitaminu D, kalcia, fosforu a parathormonu a jakékoli abnormální nálezy by měly být před zahájením léčby upraveny.

Karcinom jícnu při léčbě perorálními bisfosfonáty

Léčba perorálními bisfosfonáty může vést ke zvýšení rizika karcinomu jícnu, jak bylo uvedeno v nedávno zveřejněné zprávě epidemiologa FDA.13 Od uvedení alendronátu na trh v roce 1995 do poloviny roku 2008 zaznamenal FDA celkem 23 případů karcinomu jícnu u nemocných, kteří byli v té době léčeni alendronátem. Medián mezi začátkem užívání alendronátu a okamžikem určení diagnózy činil 2,1 roku. V Evropě a Japonsku bylo zaznamenáno 31 případů karcinomu jícnu u pacientů užívajících alendronát, risedronát, ibandronát a etidronát, s mediánem mezi zahájením léčby a diagnózou 1,3 roky.

Klíčová informace: Zatím není známo, zda je vznik karcinomu jícnu důsledkem nesprávného užívání bisfosfonátů, při němž došlo k iritaci nebo erozi jícnu, a zda bude tato souvislost potvrzena dalšími studiemi. Přesto by však lékaři neměli předepisovat perorální bisfosfonáty pacientům s již existujícím patologickým nálezem v oblasti jícnu, jakým je např. Barrettův jícen (který mělo v anamnéze několik pacientů s diagnostikovaným karcinomem jícnu).

Záněty očních tkání

Ojediněle byly v souvislosti s léčbou perorálními a intravenózními bisfosfonáty hlášeny záněty očních tkání (např. uveitida, konjunktivitida, episkleritida a skleritida), bolesti oka a fotofobie. Tyto nežádoucí účinky se mohou objevit týdny, měsíce nebo dokonce roky po zahájení léčby bisfosfonáty.

Klíčová informace: Odborné oční vyšetření se doporučuje u pacientů s očními obtížemi, u nichž nelze vyloučit souvislost s užíváním bisfosfonátů.

Dlouhodobé nežádoucí účinky bisfosfonátů

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti je nečastěji diskutovaným nežádoucím účinkem léčby bisfosfonáty jak v populární, tak odborné literatuře. V současné době je odhadovaný výskyt osteonekrózy čelisti v souvislosti s terapií perorálními bisfosfonáty přibližně 1/10 000 až 1/100 000 paciento‑roků, i když tento odhad je do značné míry založen na neúplných údajích.14 Incidence osteonekrózy čelisti u pacientů s nádorovým onemocněním, kteří obvykle dostávají vysoké dávky intravenózních bisfosfonátů v mnohem častějších intervalech než při jiných onemocněních, je odhadována na 1–10/100 pacientů. Riziko osteonekrózy čelisti se zvyšuje při nedostatečné ústní hygieně, invazivních stomatologických výkonech či u umělého chrupu a vyšší riziko je rovněž zmiňováno při dlouhodobé expozici vysokým dávkám intravenózně aplikovaných bisfosfonátů.15 Léčba osteonekrózy čelisti zahrnuje z velké části podpůrná opatření, s výplachy ústní dutiny antiseptickými roztoky, podání antibiotik a dle potřeby případné chirurgické ošetření rány. Provedení preventivních opatření spočívajících v pečlivém vyšetření dutiny ústní a upozornění na význam správné ústní hygieny po aplikaci bisfosfonátů může vést ke snížení rizika rozvoje osteonekrózy čelisti. Nedávno provedená retrospektivní studie u pacientů s mnohočetných myelomem, léčených vysokými dávkami intravenózních bisfosfonátů,16 vedla k závěru, že profylaxe antibiotiky před invazivními stomatologickými výkony může snížit výskyt osteonekrózy čelisti u těchto pacientů. Tento nález je však nutno ověřit dalšími studiemi, případně je rozšířit o jiné populace pacientů léčených bisfosfonáty.

Nedávno se ve stomatochirurgické odborné literatuře objevilo doporučení vyšetřovat sérovou koncentraci markeru kostní resorpce CTX (karboxyterminální telopeptid kolagenu typu I) k odhadu rizika rozvoje osteonekrózy čelisti. Ve svém souboru 30 případů osteonekrózy čelisti při léčbě bisfosfonáty Marx a spol.17 navrhují použít sérové koncentrace CTX ke stratifikaci pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem rozvoje osteonekrózy čelisti. Popisovaný souhrn však bohužel nezahrnoval kontrolní skupinu pacientů léčených bisfosfonáty, kteří netrpěli osteonekrózou čelisti. Navíc před zahájením léčby bisfosfonáty nebyly u žádného pacienta dostupné ukazatele kostní remodelace. Proto na základě současných informací nelze doporučit vyšetření CTX k identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem osteonekrózy čelisti, i když nelze vyloučit, že toto vyšetření může být užitečným doplňkem při rozhodování o péči o pacienty s osteonekrózou čelisti.18 Přerušení léčby bisfosfonáty u pacientů se zvýšeným rizikem zlomeniny může navíc vést ke zvýšení rizika fraktury, než bude dosaženo předem určené prahové hodnoty CTX.

Klíčová informace: Z dostupných údajů nelze doporučit vyšetření sérové koncentrace CTX k posouzení rizika osteonekrózy čelisti. U pacientů s významně zvýšeným rizikem zlomenin (vzhledem k již dříve prodělaným frakturám nebo na základě stanovení rizika pomocí algoritmu FRAX před zahájením léčby bisfosfonáty) by lékaři měli zajistit důkladnou stomatologickou péči a pacienta plně informovat o riziku rozvoje osteonekrózy čelisti. Pacienti s nízkým rizikem zlomeniny (např. užívající bisfosfonáty v rámci primární prevence) by mohli profitovat z dočasného přerušení léčby na tři měsíce v období kolem stomatologického zákroku.

Toto přerušení by významně nezměnilo riziko zlomeniny, ani by nevedlo k úbytku kostní hmoty, mohlo by však přispět ke zmírnění obav pacientů. Pacienti by však měli být informováni, že vědecký důkaz o snížení rizika osteonekrózy čelisti po přerušení užívání bisfosfonátu neexistuje. Toto riziko je samo o sobě nízké téměř u všech pacientů, s výjimkou onkologických pacientů, jimž jsou nitrožilně podávány vysoké dávky bisfosfonátů v častějších intervalech.

Fibrilace síní

Klinická studie HORIZON Pivotal Fracture Trial poprvé poukázala na možnou souvislost fibrilace síní s léčbou bisfosfonáty.9 V této studii byla u pacientů, kteří dostávali jednou ročně intravenózní zoledronát, zaznamenána statisticky významně vyšší incidence (RR 1,3 % oproti 0,5 % na placebu) závažné fibrilace síní (definované jako příhody, které vedly k hospitalizaci, měly za následek trvalé či významné poškození zdraví či vedly k ohrožení života).

Výskyt závažných a nezávažných fibrilací síní se významně nelišil. Následná analýza dat z klinické studie FIT (Fracture Intervention Trial)19 poukázala na mírně zvýšené riziko fibrilace síní při léčbě alendronátem, ale tento nález nebyl potvrzen v jiných rozsáhlých studiích s alendronátem20 či risedronátem.21 Dosud nebyl navržen žádný přesvědčivý mechanismus vzniku tohoto potenciálního rizika, ani nebyl prokázán vliv podávané dávky či trvání léčby. Nedostatečně prokázaná souvislost mezi léčbou bisfosfonáty a fibrilací síní byla zmíněna v konečné zprávě FDA, zveřejněné v listopadu 2008. Zpráva obsahovala doporučení pro zdravotnické odborníky, aby „zavedenou léčbu bisfosfonáty neměnili a aby pacienti přípravky s bisfosfonáty nepřestali užívat“.11

Klíčová informace: Jednoznačná souvislost mezi léčbou bisfosfonáty a fibrilací síní nebyla prokázána. Pacienti užívající bisfosfonáty jsou primárně starší a představují populaci, u které se fibrilace síní bude velmi pravděpodobně vyskytovat nezávisle na léčbě bisfosfonáty. Pacientům užívajícím bisfosfonáty se doporučuje v této léčbě beze změny pokračovat.

Nadměrná suprese kostního obratu

V roce 2005 popsali Odvina a spol.22 devět pacientek, které při léčbě alendronátem utrpěly atypické zlomeniny, z nichž některé vykazovaly známky opožděného hojení. Tito autoři poukázali na riziko nadměrného potlačení kostního obratu, zhoršené schopnosti hojení mikrofraktur a zvýšené fragility skeletu při dlouhodobé léčbě bisfosfonáty. Z těchto kasuistik je však obtížné vyvodit obecné závěry pro klinickou praxi, protože pacienti dostávali různé dávky bisfosfonátů, mohli užívat jiné přípravky s účinkem na kost (např. glukokortikoidy) či mohli ještě před zahájením léčby bisfosfonáty trpět jiným, nediagnostikovaným onemocněním skeletu.

Dvě studie dlouhodobého podávání alendronátu neprokázaly po desetileté léčbě zvýšené riziko zlomenin ani poruchy kostní remodelace.23,24 I když studie zahrnovaly méně než tisíc pacientů (včetně méně než 5 % pacientů s provedenou kostní biopsií, která by nadměrnou supresi mohla s vysokou přesností zachytit), nelze vyloučit, že někteří pacienti mohou vykazovat neočekávanou reakci na dlouhodobou léčbu bisfosfonáty.

Klíčová informace: V případě podezření na nežádoucí účinek bisfosfonátů v oblasti skeletu (např. nevysvětlitelné, zvláště mnohočetné zlomeniny; neočekávané radiografické nálezy; porušené hojení kostí) by lékaři měli vzít v úvahu limitaci krátkodobých klinických studií a jejich následných prodloužení k zachycení vzácných nežádoucích příhod. Tito pacienti by měli být odesláni k dalšímu vyšetření u specialisty na metabolická onemocnění skeletu. Takové vyšetření pak může zahrnovat kostní biopsii určenou pro histomorfometrickou analýzu.

Subtrochanterické fraktury

Podobně jako u jiných potenciálních nežádoucích účinků bisfosfonátů, souvislost subtrochanterických zlomenin femuru s touto léčbou nebyla v klinických studiích prokázána. Přestože tyto zlomeniny vzniklé v souvislosti s podáváním bisfosfonátů nejsou běžné, byly v několika kasuistikách popsány některé jejich typické klinické rysy. Zlomeniny vznikají spontánně nebo jsou následkem mírného traumatu a jejich typickou lokalitou je proximální nebo střední diafýza femuru. Jsou transverzní nebo šikmé (≤ 30º), vykazují opožděné hojení a dochází k nim u pacientů, kteří bisfosfonáty užívali dlouhodobě. Často jim předchází bolest v oblasti stehna, neurčitý diskomfort či subjektivní slabost.25,26

Zobrazovací techniky mohou ukázat zesílený kortex a přítomnost kortikální stresové reakce. Nedávno byla souvislost těchto zlomenin s léčbou bisfosfonáty zpochybněna a tyto fraktury byly označeny pouze za vzácný druh osteoporotické zlomeniny femuru27 nebo za projev vzácného metabolického onemocnění kostí (hypofosfatázie dospělých) u pacientů současně užívajících bisfosfonáty.28

Klíčová informace: Pacienti, kteří užívají bisfosfonáty a utrpěli subtrochanterickou zlomeninu femuru, by měli být vyšetřeni specialistou na metabolická onemocnění kostí. Radiografické vyšetření femuru by mělo být zváženo u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří si stěžují na bolest, jež může pocházet z oblasti stehenní kosti.

Další významné aspekty optimálního používání bisfosfonátů

Význam kalcia a vitaminu D

Zajištění dostatečného příjmu vápníku a vitaminu D před zahájením i v průběhu léčby bisfosfonáty je velice důležitou, ale často přehlíženou součástí optimální péče o zdraví skeletu. Nedostatek vitaminu D lze zjistittéměř u všech skupin pacientů užívajících bisfosfonáty, zvláště u starších osob, které nejsou dostatečně vystavovány slunečnímu záření, nemají dostatečný příjem živin a často zároveň trpí poškozením ledvin. Nedostatečné hodnoty vitaminu D vedou ke snížení absorpce kalcia z potravy, a tím k sekundární hyperparatyreóze se ztrátami kalcia ze skeletu k udržení normokalcémie, přispívají ke zvýšení rizika pádu u starších pacientů29 a při léčbě bisfosfonáty snižují odpověď BMD a jejich účinnost na pokles rizika zlomenin. 30

Přestože na základě dostupných dat dosud neexistuje jednotný názor na optimální sérovou koncentraci 25‑OH vitaminu D (zásobní forma vitaminu D, která nejlépe odráží stav vitaminu D v organismu), za dostatečnou koncentraci se považuje 75 nmol/l; k intoxikaci vitaminem D dochází pouze při sérových koncentracích nad 374 nmol/l.31 Optimální příjem kalcia pro muže a ženy mladší než 50 let je dle National Osteoporosis Foundation 1 000 mg/den, se zvýšením na 1 200 mg/den pro osoby starší než 50 let.32 Doporučená dávka vitaminu D pro muže i ženy nad 50 let je 800 až 1 000 IU/den. Toto doporučení lze použít pro všechny dospělé jako minimální příjem nezbytný pro optimální zdraví skeletu.

Klíčová informace: Bisfosfonáty vykazují nejvyšší účinnost ve vztahu ke snížení rizika zlomenin, pokud jsou současně užívány s dostatečnými dávkami kalcia a vitaminu D. Všichni pacienti, u nichž má být zahájena léčba bisfosfonáty, by měli být náležitě poučeni o této nezbytné součásti léčby.

Odhad absolutního rizika zlomeniny pomocí FRA X algoritmu

U pacientů s osteoporózou definovanou podle kritérií WHO jako snížení BMD alespoň o 2,5 směrodatné odchylky (SD) proti průměru u mladých dospělých osob, T‑skóre ≤ ‑ 2,5 SD v celkovém proximálním femuru, krčku femuru či v bederní páteři a u pacientů, kteří prodělali zlomeninu krčku stehenní kosti nebo obratle po nepřiměřeně malém úrazu, by vždy mělo být zváženo zahájení léčebných opatření ke snížení rizika budoucí fraktury. Méně jednoznačná je optimální péče o pacienty s podprůměrnou kostní hmotou nebo osteopenií, definovanou jako T‑skóre v rozmezí ‑1 až ‑2,5 SD.

Hodnota BMD je pouze jeden rizikový faktor vzniku zlomeniny a jako takový nemůže dostatečně postihnout heterogenitu rizika zlomenin v populaci. Tento rozpor se snažila vyřešit WHO, která vytvořila nový vzorec (algoritmus FRAX) pro výpočet absolutního rizika jakékoli hlavní osteoporotické zlomeniny (definované jako klinická zlomenina obratle, krčku, předloktí nebo humeru) během následujících deseti let.1 Model využívá jak BMD v proximálním femuru, tak klinické rizikové faktory (získané z anamnézy), které mají vliv na riziko zlomeniny nezávisle na BMD.

Je důležité zdůraznit, že model FRAX je určen pouze pro postmenopauzální ženy a muže od 50 let. Navíc lze model aplikovat pouze u dosud neléčených pacientů. V kombinaci s odhadem snížení relativního rizika zlomeniny při terapeutické intervenci lze posoudit stupeň poklesu individuálního rizika fraktury při zvolené léčbě. Algoritmus je volně dostupný a umožňuje lékařům a pacientům učinit informované rozhodnutí o léčbě na základě zvážení rizika zlomeniny bez terapie oproti přínosu a potenciálním nežádoucím účinkům různých léčivých přípravků včetně bisfosfonátů.

Klíčová informace: Model FRAX1 slouží k individuálnímu zhodnocení absolutního rizika vzniku zlomenin během následujících deseti let u neléčených postmenopauzálních žen s osteopenií a mužů od 50 let. Používání tohoto vzorce je jednoduché a lékaři umožňuje plně informovat pacienta o zvoleném léčebném postupu.

Optimální trvání léčby bisfosfonáty

Klinický důkaz o trvání účinku bisfosfonátů i po jejich vysazení poskytla studie FLEX (Fracture Intervention Trial Long‑term Extension), ve které byly postmenopauzální ženy po pětileté léčbě alendronátem randomizovány buď do skupiny, která pokračovala v užívání alendronátu po dalších pět let, anebo do skupiny placebové. 23,24 Tento závěr je v souladu s obecně známým prodlouženým setrváním bisfosfonátů ve skeletu. Přestože se doba setrvání ve skeletu u různých přípravků liší, tyto rozdíly nemají jednoznačný klinický dopad pro rozhodování o délce léčby. Přestávky v léčbě se u některých pacientů stávají běžnou praxí, a to zejména u pacientů s relativně nízkým rizikem zlomenin.

Pro doporučení pro praxi jsou dostupná pouze omezená data, přesto se obecně doporučuje při zjištění ústupu účinku zvážit opětovné nasazení bisfosfonátu. Pacientům, u nichž byla terapie bisfosfonátem přerušena, se za normálních okolností provádí kontrolní denzitometrické vyšetření v jednoletých až dvouletých intervalech s tím, že někteří odborníci doporučují pravidelné vyšetření biochemických markerů kostního obratu k včasnému zachycení ztráty antiresorpčního účinku. Tytéž otázky se vztahují k intravenózním bisfosfonátům; nedávno publikovaná studie, která prokázala trvání antiresorpčních účinků zoledronátu déle než 12 měsíců, otevřela diskusi o možnosti aplikovat zoledronát méně často než jedenkrát ročně.

Klíčová informace: Optimální dávka bisfosfonátů a délka jejich podávání při osteoporóze jsou stále nejasné v situaci, kdy jejich podávání překročí dobu trvání placebem kontrolovaných studií.

Bisfosfonáty se užívají v různých klinických situacích. Navíc se rizikové faktory jednotlivých pacientů a cíle jejich terapie mohou v průběhu léčby měnit. V případě prodloužení léčby nad dobu trvání placebem kontrolovaných studií nelze vyloučit, že použitím striktně uniformního přístupu nebudou pacienti léčeni optimálně.

Závěr

Uvedení bisfosfonátů do klinické praxe změnilo péči o pacienty s onemocněními skeletu, charakterizovanými nadměrnou osteklastickou resorpcí.

V současném přístupu k léčbě osteoporózy jsou bisfosfonáty pro jejich široké klinické účinky považovány u většiny pacientů za léčbu první volby. Terapie bisfosfonáty může být u některých pacientů spojena s mírnými nežádoucími účinky, vzácněji pak se závažnými nežádoucími účinky.

Při posuzování těchto potenciálních nežádoucích účinků by lékař či jiný odborný zdravotnický nebo stomatologický pracovník měl vždy vzít v úvahu individuální riziko zlomenin, které je primárním důvodem pro zahájení léčby bisfosfonáty. Vzhledem k vzácnosti a/nebo delší latenci vzniku některých nežádoucích účinků spojených s léčbou bisfosfonáty (včetně závažných muskuloskeletálních bolestí, karcinomu jícnu, zánětu oka, osteonekrózy čelisti, nadměrné suprese kostního obratu a subtrochanterických zlomenin femuru) by odborní zdravotničtí a stomatologičtí pracovníci měli pozorně sledovat příznaky, které by mohly být vodítkem ke zjištění přítomnosti nežádoucího účinku. Informované a rozumné používání bisfosfonátů přináší u většiny pečlivě vybraných pacientů jednoznačný klinický přínos, který převažuje nad potenciálními riziky.

Adverse effect of bisphosphonates: imp lications for osteoporosis management ■ Mayo Cl in Proc 2009;84:632–638.

Literatura
1. WHO Fracture Risk Assessment Tool. http://www.shef.ac.
uk/FRA X. Accessed June 2, 2009.
2. Cremers SC, Pillai G, Papapoulos SE. Pharmacokinetics/
pharmacodynamics of bisphosphonates: use for optimisation
of intermittent therapy for osteoporosis. Clin Pharmacokinet
2005;44:551–570.
3. Rizzoli R, Greenspan SL, Bone G III, et al; Alendronate
Once‑Weekly Study Group. Two‑year results of once‑weekly
administration of alendronate 70 mg for the treatment of
postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2002;17:
1988–1996.
4. Grey A, Bolland MJ , Wattie D, et al. The antiresorptive effects
of a single dose of zoledronate persist for two years: a randomized,
placebo‑controlled trial in osteopenic postmenopausal
women. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:538–544.
5. Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S, et al. Elimination and biochemical
responses to intravenous alendronate in postmenopausal
osteoporosis. J Bone Miner Res 1997;12:1700–1707
6. Greenspan S, Field‑Munves E, Tonino R, et al. Tolerability of
onceweekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized,
doubleblind, placebo‑controlled study. Mayo Clin
Proc 2002;77:1044–1052.
7. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al; Vertebral Efficacy
With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Effects of risedronate
treatment on vertebral and nonvertebral fractures in
women with postmenopausal osteoporosis: a randomized
controlled trial. JAMA 1999;282:1344–1352.
8. Chesnut CH III, Skag A, Christiansen C, et al; Oral Ibandronate
Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America
and Europe (BONE). Effects of oral ibandronate administered
daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal
osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:1241–1249.
9. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al; HORIZON Pivotal Fracture
Trial. Once‑yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal
osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809–1822.
10. Delmas PD, Adami S, Strugala C, et al. Intravenous ibandronate
injections in postmenopausal women with osteoporosis:
one‑year results from the dosing intravenous administration
study. Arthritis Rheum 2006;54:1838–1846.
11. US Food and Drug Administration. Bisphosphonates
(marketed as Actonel, Actonel+Ca, Aredia, Boniva, Didronel,
Fosamax, Fosamax+D, Reclast, Skelid, and Zometa). http://
www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm#Bisphosphonates.
Accessed May 29, 2009.
12. Dicuonzo G, Vincenzi B, Santini D, et al. Fever after zoledronic
acid administration is due to increase in TNF‑α and
IL‑6. J Interferon Cytokine Res 2003;23:649–654.
13. Wysowski DK. Reports of esophageal cancer with oral
bisphosphonate use [letter]. N Engl J Med 2009;360:89–90.
14. Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate‑associated
osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the
American Society for Bone and Mineral Research [editorial].
J Bone Miner Res 2007;22:1479–1491.
15. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected]
review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws [published
correction appears in Ann Intern Med. 2006;145:235].
Ann Intern Med 2006;144:753–761.
16. Montefusco V, Gay F, Spina F, et al. Antibiotic prophylaxis
before dental procedures may reduce the incidence of osteonecrosis
of the jaw in patients with multiple myeloma
treated with bisphosphonates. Leuk Lymphoma 2008;49:
2156–2162.
17. Marx RE, Cillo JE Jr, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate‑induced
osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum
CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac
Surg 2007;65:2397–2410.
18. Baim S, Miller PD. Assessing the clinical utility of serum
CTX in postmenopausal osteoporosis and its use in predicting
risk of osteonecrosis of the jaw. J Bone Miner Res 2009;24:
561–574.
19. Cummings SR, Schwartz AV, Black DM . Alendronate and
atrial fibrillation [letter]. N Engl J Med 2007;356:1895–1896.
20. Sørensen HT, Christensen S, Mehnert F, et al. Use of bisphosphonates
among women and risk of atrial fibrillation
and flutter: population based casecontrol study. BMJ 2008;
336:813–816.
21. Karam R, Camm J, McClung M. Yearly zoledronic acid in
postmenopausal osteoporosis [letter]. N Engl J Med 2007;
357:712–713.
22. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed
bone turnover: a potential complication of alendronate therapy.
J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294–1301.
23. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al; Alendronate
Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years’ experience
with alendronate for osteoporosis in postmenopausal
women. N Engl J Med 2004;350:1189–1199.
24. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al; FLEX Research Group.
Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of
treatment: the Fracture Intervention Trial Long‑term Extension
(FLEX): a randomized trial. JAMA 2006;296:2927–2938.
25. Lenart BA, Lorich DG, Lane JM. Atypical fractures of the
femoral diaphysis in postmenopausal women taking alendronate
[letter]. N Engl J Med 2008;358:1304–1306.
26. Kwek EB, Koh JS, Howe TS. More on atypical fractures of the
femoral diaphysis [letter]. N Engl J Med 2008;359:316–317.
27. Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Subtrochanteric and
diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate:
a register‑based national cohort study. J Bone Miner
Res 2009;24:1095–1102.
28. Whyte MP. Atypical femoral fractures, bisphosphonates,
and adult hypophosphatasia. J Bone Miner Res 2009;24:
1132–1134.
29. Snijder MB, van Schoor NM, Pluijm SM, et al. Vitamin D status
in relation to one‑year risk of recurrent falling in older men
and women. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2980–2985.
30. Adami S, Giannini S, Bianchi G, et al. Vitamin D status and
response to treatment in post‑menopausal osteoporosis. Osteoporos
Int 2009;20:239–244.
31. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;
357:266–281.
32. National Osteoporosis Foundation’s updated recommendations
for calcium and vitamin D intake. National Osteoporosis
Foundation Web site. http://www.nof.org/prevention/
calcium_and_VitaminD.htm. Accessed May 29, 2009.
33. Bolland MJ, Grey AB, Horne AM , et al. Effects of intravenous
zoledronate on bone turnover and BMD persist for at
least 24 months. J Bone Miner Res 2008;23:1304–1308.

Zdroj: Medicína po promoci