Nežádoucí účinky cílené terapie u karcinomu ledvin
V současné době jsou v Evropské unii registrovány již čtyři přípravky pro biologickou terapii renálního karcinomu. U pacientů z dobré a střední prognostické skupiny jsou to v první linii bevacizumab (Avastin) v kombinaci s interferonem alfa (1) a sunitinib (Sutent) (2). Pro nemocné s méně příznivými prognostickými faktory je určen a registrován temsirolimus (Torisel) (3).
Pro druhou linii léčby je registrován sorafenib (Nexavar), který významně prodlužuje dobu přežití u pacientů rezistentních na léčbu první linie ve srovnání s placebem (4).
Byť randomizované studie prokazují poměrně dobrou toleranci vůči těmto terapiím, nežádoucí účinky léčby sunitinibem a sorafenibem nejsou zanedbatelné a jejich spektrum je výrazně odlišné od nežádoucích účinků chemoterapie a imunoterapie.
Závažnější forma toxicity stupně 3 až 4 se ve studiích se sorafenibem pohybovala od jednoho do 13 %, nejčastěji ve formě slabosti, kožních změn na dlaních a chodidlech a slizniční reakce v dutině ústní.
Sunitinib vykázal toxicitu 3. až 4. stupně v 16 % případů, častější je zde zvýšený krevní tlak, hypothyreosa, průjem, nevolnost, rovněž slizniční změny a také syndrom ruka‑noha. Hematologická toxicita je poměrně málo častá i závažná u obou přípravků, ale častěji je pozorována u sunitinibu (5). V registračních studiích III. fáze se uvádí přibližně 10 % pacientů, kteří ukončili terapii pro nežádoucí účinky, nicméně při běžném podávání mimo studie je toto procento vyšší – např. Choueiri a kol. (6) uvádí ukončení léčby pro toxicitu 29 % pacientů u sunitinibu, 21 % u sorafenibu a nadpoloviční počet nemocných, u nichž musela být pro nežádoucí účinky dávka redukována nebo léčba dočasně přerušena.
Existuje také poměrně málo informací o tom, zda při sekvenčním podávání biologické léčby po selhání jednoho přípravku nedochází k vystupňování toxicity.
Biologická léčba metastazujícího karcinomu ledviny sunitinibem a sorafenibem je v ČR dostupná ze zdrojů veřejného pojištění od 2. čtvrtletí roku 2007, nicméně úhradová vyhláška umožňuje podání obou přípravků až ve druhé linii léčby po selhání standardní imunoterapie. Léčba těmito přípravky je vyhrazena pro komplexní onkologická centra a registrace pacientů se provádí pomocí klinického registru RENIS (Renal Carcinoma Information System). Tento systém slouží primárně jako základna pro evidenci a validní monitoring farmakoterapie renálního karcinomu a umožňuje zpracování dat získaných u neselektované populace pacientů léčených v rámci ČR. V rámci naší studie jsme na základě analýz z registru RENIS zhodnotili frekvenci a závažnost nežádoucích účinků ve vztahu k výsledkům terapie. Prevence, včasné rozpoznání a okamžitá léčba vedlejších účinků mají klíčový význam pro případnou redukci dávky nebo ukončení podávání biologické léčby, což podmiňuje účinnost vlastní terapie. Neméně důležité je také zvládnutí nežádoucích účinků co do kvality života nemocných při dlouhodobé nepřetržité terapii.
Nežádoucí účinky léčby u pacientů v registru RENIS
V rámci studie byla analyzována data z registru RENIS pocházející z 18 komplexních onkologických center. Analýza byla provedena v Institutu biostatistiky a analýz MU Brno. Ke 31. březnu 2009 bylo získáno 559 validních záznamů pacientů léčených pro pokročilý anebo metastazující karcinom ledviny. Šlo o 155 žen (28 %) a 404 mužů (72 %) v průměrném věku 57 let.
Z 94 % převažoval konvenční světlobuněčný karcinom, ve 4 % byl zjištěn papilární karcinom, dvakrát chromofobní karcinom a ve dvou případech nebyla bližší morfologie uvedena. Celkem 47 % pacientů bylo léčeno pouze sunitinibem, 35 % pouze sorafenibem. U 9 % pacientů byl nejdříve podáván sunitinib a poté sorafenib, u 9 % bylo pořadí přípravků opačné.
U sunitinibu bylo u 463 pacientů zaznamenáno celkem 594 léčebných epizod, přičemž střední doba podávání byla 4,3 měsíce. V 79 % léčebných epizod byla podávaná dávka sunitinibu 50 mg, v 9 % 38 mg a v 8 % 25 mg. Střední doba podávání sorafenibu byla 3,9 měsíce, počet léčebných epizod byl 561 u 298 pacientů. Ve třech čtvrtinách případů byla velikost denní dávky 800 mg, v 18 % došlo k redukci na 400 mg. U 4 % pacientů byla dosažena kompletní a u 21 % parciální remise, u 34 % pacientů se podařilo onemocnění stabilizovat.
Alespoň jeden nežádoucí účinek se objevil u 310 nemocných (56 %) a celkem bylo zaznamenáno 559 nežádoucích účinků. Jejich specifikaci a četnost podle druhu přípravku ukazuje obrázek.
Léčba byla dosud ukončena u 246 pacientů (44 %), ale jen u 55 z nich (22 %) byly příčinou nežádoucí účinky, zatímco u 133 (54 %) to byla progrese onemocnění, dalších 17 pacientů (7 %) ukončilo terapii na vlastní přání.
Včasné odhalení je týmová záležitost
Na základě analýzy retrospektivních dat neselektované populace nemocných s pokročilým karcinomem ledviny léčených sunitinibem a sorafenibem lze konstatovat, že jsme zaznamenali obdobné spektrum nežádoucích účinků, jaké se uvádí v registračních studiích. Ačkoliv alespoň přechodná změna dávky pro nežádoucí účinky byla provedena u poloviny pacientů, k ukončení léčby pro intoleranci nebo na přání pacienta došlo u 72 nemocných, což je 29 % ze všech dosavadních ukončení, ale jen 13 % ze všech zařazených pacientů.
Pro prevenci, rozpoznání a okamžitou léčbu nežádoucích účinků je vedle soustředění léčby pacientů do zkušených velkoobjemových center doporučována týmová spolupráce se zapojením praktických lékařů, onkologických sester, dermatologů, kardiologů a eventuálně gastroenterologů a maximální poučení pacientů o povaze a závažnosti nežádoucích účinků.
Literatura:
1. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Bevacizumab
plus interferon alfa compared with interferon
alfa monotherapy in patients with metastatic
renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol
2008;26:5422–5428.
2. Motzer R, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib
versus interferon alfa in metastatic renal‑cell carcinoma.
N Engl J Med 2007;356:115–124.
3. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus,
interferon alfa, or both for advanced renal‑cell
carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–2281.
4. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib
in advanced clear‑cell renal‑cell carcinoma. N Engl J
Med 2007;356:125–134.
5. Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ, et al. Toxicities associated
with the administration of sorafenib, sunitinib,
and temsirolimus and their management in patients
with metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol
2008;53:917–930
6. Choueiri TK, Brick AJ, McDermott D, et al. Treatment
and dosing patterns for angiogenesis inhibitor
(AIS) therapies in patients with metastatic renal
cell carcinoma (MRCC). Ann Oncol 2008;19 (Suppl
8):191–192.
Zdroj: Medical Tribune