Nežádoucí účinky statinů – staří známí i noví hříšníci
Statiny dnes patří mezi nejčastěji předepisované léky a odhaduje se, že je užívá více než 100 milionů pacientů. Přestože se v léčbě používají víc než 20 let, dosud se tradovalo, že jejich nežádoucí účinky jsou málo časté. Mezi ty známé patřilo hlavně poškození svalů, nervů a jater. Postupem času se však ukázalo, že nežádoucí účinky statinů jsou mnohem častější a jejich spektrum je daleko širší.
Statiny mohou vyvolat tendinitidy a šlachové ruptury, intersticiální plicní nemoc, kataraktu, pankreatitidu, poruchy spánku, paměti a deliria, zvyšují riziko pro diabetes a mozkové krvácení. Proč se mluví o nežádoucích účincích až po tolika letech používání statinů v praxi a jsou zde evidentní rozdíly mezi údaji o nežádoucích účincích v klinických studiích a v běžné praxi?
Hlavní důvody jsou ty, že klinické studie ve většině případů nesledují nežádoucí účinky (sledují účinnost přípravku) nebo je sledují jen okrajově či pouze některé. Kromě toho doba podávání statinů v klinických studiích může být krátká a soubory pacientů malé. Za hlavní důvod se však pokládá selektovaná populace, kdy vylučovací kritéria ze studie vylučují pacienty např. s renální insuficiencí, jaterním poškozením, bolestmi svalů v anamnéze, nekontrolovaným diabetem nebo pacienty užívající vícero léků s možnými interakcemi. Z velkých klinických studií tak bylo vyřazeno až 30 % pacientů v prerandomizační fázi. Zatímco v klinických studiích se výskyt statinové myopatie pohybuje od jednoho do 5 %, v observačních studiích neselektovaných pacientů je to 9 až 20 procent.
Staří známí – poškození svalů, nervů a jater
Mezi nejčastější a nejznámější nežádoucí účinky statinů patří poškození svalů. Neexistuje jednotná definice svalového poškození a definice různých odborných společností se liší, např. hodnota kreatinkinázy (CK) v krvi se v definicích pohybuje od 10násobku až po 50násobek horní hranice normy. Nejnovější jednoduchá definice pochází od kolektivu autorů vedeného Genaro Fernandezem a byla publikována před dvěma měsíci v časopisu Cleveland Clinic Journal of Medicine:
\\ myalgie – svalová slabost, bolesti, napětí, ztuhnutí, křeče nebo bolest v klidu či při cvičení; bez zvýšené CK;
\\ myositida – zvýšená CK s/nebo bez svalových symptomů;
\\ rhabdomyolýza – svalové symptomy a zvýšená CK na více než 10násobek horní hranice normy.
Přítomnost poruchy renální funkce v této definici není vyžadována. V elektronmikroskopickém obrazu je maximum svalového poškození intracelulárně. Typickým obrazem je vakuolizace T‑tubulárního systému. Sarkolema zůstává dlouho intaktní a brání úniku CK. Normální hodnoty CK proto nevylučují svalové poškození.
Praktický lékař nebo internista mající podezření na statinovou myopatii má vyloučit u pacienta hypothyreosu a nadměrnou konzumaci alkoholu, vyšetří CK a na 6 týdnů vysadí statin. Ve většině případů obtíže vymizejí. Pokud přesto přetrvávají symptomy i zvýšená CK, může se jednat o čerstvě rozpoznanou tzv. imunitní nekrotizující myopatii. Ve svalové biopsii je histologicky nápadná přítomnost nekróz svalových vláken, bez výraznějších známek zánětu. Tito nemocní vyžadují imunosupresivní léčbu. U některých z nich byly zjištěny protilátky o molekulové hmotnosti 100 a 200 kDa. Při pokusech o snížení imunosuprese docházelo k relapsům.
V současnosti se uznává, že ke svalovým poškozením vlivem statinů dochází na základě dvou mechanismů:
\\ na podkladě abnormální farmakokinetiky, kdy k poškození dochází v důsledku abnormálně vysokých koncetrací statinů, např. u nemocných s poruchou renálních funkcí, lékových interakcí apod.;
\\ druhým mechanismem je metabolická predispozice pacientů, kdy i malý metabolický svalový defekt se zvýrazní v přítomnosti látky, která brání dodávce tukových látek do svalu. U pacientů s genetickými mutacemi se svalová poškození vyskytují mnohonásobně častěji. V tomto směru je např. známá genetická varianta (rs4149056) u SLCO1B1 genu na 12. chromosomu. V souboru pacientů se statinovou myopatií se pacienti s metabolickou poruchou typu McArdleho nemoci vyskytovali 20x častěji a s deficitem karnitin palmitoyl transferázy II 13x častěji než v běžné populaci.
Již zanedlouho po zavedení statinů do léčebné praxe se začaly objevovat zprávy o poškození nervů v souvislosti s léčbou. Polyneuropatie predilekčně postihuje nervy dolních končetin. Mechanismus vzniku se vysvětluje možností alterace funkce nervových vláken, protože cholesterol a lipidy jsou obecně důležitou součástí buněčných membrán. Navíc při léčbě statiny dochází k inhibici koenzymu Q, což může vést k energetické depleci a neuronálnímu poškození. Někteří autoři udávají, že lehkou formu polyneuropatie má jeden z 10 pacientů léčených statiny. Údaje z velkých klinických studií však chybějí. Vzhledem k častému výskytu polyneuropatie v populaci a velkému spektru možných vyvolávajících faktorů a obvyklé polymedikaci se příčinná souvislost se statiny obtížně prokazuje.
Závažnější formy jaterního poškození statiny jsou vzácné, popisují se u pacientů s preexistujícím jaterním poškozením. Riziko hepatotoxicity se zvyšuje při vysokých dávkách statinů a také při současném používání dalších hypolipidemik (gemfibrozil, niacin atd.). Asymptomatické zvyšení aminotransferáz se udává kolem 1 %, někteří autoři udávají až tři procenta. Pokud hodnoty nepřevyšujé trojnásobek normy, můžeme v léčbě statiny pokračovat.
K poškození ledvin v souvislosti se statiny dochází většinou druhotně při rhabdomyolýze. Statiny mohou také vyvolat proteinurii inhibicí tubulárního aktivního transportu proteinů o malé molekulové hmotnosti. Vyskytuje se zejména při léčbě rosuvastatinem a simvastatinem. Pokládá se za benigní záležitost.
Statiny byly zařazeny na seznam léků, které mohou vyvolat pankreatitidu. Může vzniknout už po několika dnech jejich užívání nebo až několika měsících léčby. Výskyt je nízký, ale vyšší, než se doposud myslelo. Z 5 000 hlášených nežádoucích účinků bylo jen 9 případů pankreatitidy. V USA z 84 933 hlášených nežádoucích účinků simvastatinu bylo jen 39 případů nekrotizujících pankreatitid. Diagnóza je obtížná, vylučujeme jiné příčiny pankreatitidy.
Objevily se nové nežádoucí účinky
Mezi nověji poznané nežádoucí účinky patří tendinitidy a šlachové ruptury. Mezi nejčastěji postižené patří Achillova šlacha, šlachy kvadricepsu, bicepsu atd. Statistický důkaz o souvislosti statinů a šlachových poškození podal až Beri a kol. v roce 2009. Mezi novější nežádoucí účinky statinů patří i intersticiální plicní nemoc. Ve většině případů jde o kasuistické popisy, mechanismus poškození je nejasný a údaje z klinických studií chybějí. V Kanadě hodnotili osm případů, u šesti šlo o závažné poškození a u dvou došlo ke zlepšení po vysazení statinu.
Mezi relativně časté nežádoucí účinky patří poruchy spánku. Statiny mohou způsobovat nespavost, noční můry a jiné poruchy kvality spánku, jež se objevují u 8 až 10 % pacientů léčených statiny. Méně časté jsou poruchy paměti, které FDA udává v hodnotě 2 % všech nežadoucích účinků statinů. Jde o široké spektrum poruch od lehké poruchy koncentrace až po náhlou amnézii trvající 6 až 12 hodin. Ve většině případů se vyskytují do 60 dnů po zahájení léčby. Poruchy se často nedávají do souvislosti s léčbou statiny, zejména u starých jedinců. Pacienti léčení statiny mají také vyšší riziko vzniku deliria po chirurgickém zákroku. Doporučuje se proto statiny před operací vysadit.
Statiny představuji také vyšší riziko intracerebrálního krvácení, a proto u pacientů po prodělaném mozkovém krvácení by se neměly podávat, protože riziko převyšuje eventuální benefit. Mechanismus krvácení je nejasný, jedno možné vysvětlení jej dává do souvislosti s protisrážlivými vlastnostmi statinů, jiné s hypocholesterolémií. Statiny také mohou ovlivňovat metabolismus glukózy. Donedávna o tom byly v literatuře podávány diskrepantní zprávy. V roce 2010 byly publikovány výsledky metaanalýzy 13 klinických studií, které ukázaly, že statiny zvyšují riziko vzniku diabetu 2. typu o devět procent. V tomto roce byly publikovány výsledky metaanalýzy pěti klinických randomizovaných studií. Ukázaly, že riziko vzniku diabetu se dále zvyšuje o 12 % při používání vysokých dávek statinů v porovnání se standardně užívanými dávkami. Zjednodušeně to znamená jeden nový případ diabetu na každých 500 intenzivně léčených pacientů.
Už v předklinickém testování statinů se poznalo, že jejich vysoké dávky vyvolávají kataraktu u psů. Dávky však byly mnohem vyšší, než jsou používané u lidí. Výsledky publikované britské studie Julie Hippisley‑Coxové a spol. ukázaly, že užívání statinů představuje zvýšené riziko pro vznik katarakty, a to u mužů i žen. Ostatní studie prokazují, že statiny naopak snižují riziko pro vznik katarakty.
Závěrečné hodnocení statinů vyznívá ve smyslu, že spektrum nežádoucích účinků se rozšiřuje a jejich závažnost se bude dále upřesňovat. Klinické studie se stále více orientují na významné ukazatele týkající se morbidity, mortality a kvality života pacienta. Obojí upřesňuje možnosti statinů a jejich použití. Z jejich široké palety vybíráme nejvhodnější statin pro konkrétního pacienta tak, abychom riziko nežádoucích účinků minimalizovali. Např. v případě, že pacient nutně užívá lék, který interferuje s metabolismem CYP3A4, volíme statiny, jež se metabolizují jinou cestou, jako je pravastatin, rosuvastatin nebo fluvastatin. U pacientů s chronickým poškozením ledvin preferujeme atorvastatin nebo fluvastatin, u pacientů s chronickým jaterním poškozením pravastatin v nízkých dávkách apod.
V případě méně závažných nežadoucích účinků provedeme redukci dávky, můžeme použít jiný statin a vylučujeme eventuální interakce. V celkovém hodnocení statinů v současnosti převažují pozitiva nad rizikem.
Zdroj: Medical Tribune