Nezapomínejte na ostatní výhody spojené s nitroděložním systémem s levonorgestrelem

Miliony žen na celém světě jsou spokojeny s antikoncepčními výhodami nitroděložního systému uvolňujícího levonorgestrel (IUS/LNG), přesto by však lékaři neměli zapomínat na další výhody spojené s touto metodou. U symptomatických pacientek může tělísko napomáhat v léčbě celé řady gynekologických obtíží, i pokud ženy antikoncepci nepotřebují.

Zdravotní přínos hormonální antikoncepce je sice dostatečně prokázán, podávání estrogenů je však u některých žen kontraindikováno, a ne všechny ženy tolerují systémové progestiny. 1 Nitroděložní systém s levonorgestrelem nabízí mnohé ze společných zdravotních přínosů systémové hormonální antikoncepce, včetně zlepšení menstruačního krvácení, dysmenorey nebo symptomů spojených s bolestí v malé pánvi. Na rozdíl od systémového účinku tablet, náplastí, injekcí a implantátů však IUS uvolňuje levonorgestrel přímo do děložní dutiny, což znamená, že systémové koncentrace zůstávají relativně nízké. Pro většinu pacientek to znamená menší výskyt příznaků vyvolaných hormony.2 Přestože je antikoncepce jedinou indikací pro zavedení IUS/LNG schválenou FDA, prospívají výrazné lokální účinky systému na endometrium a cervix ženám s nejrůznějšími benigními gynekologickými poruchami včetně menoragie, dysmenorey, leiomyomů, adenomyózy a endometriózy. 3 Existují i důkazy, z nichž vyplývá, že tělísko chrání endometrium během substituční terapie estrogeny v postmenopauze, a zdá se, že by tělísko mohlo mít význam i v léčbě hyperplazie endometria.

Specifický přístup k menoragii

Nitroděložní systém s levonorgestrelem vede ke snížení výšky endometria, žlázové atrofii, stromální decidualizaci a mírnému zánětu.7 V průběhu prvních čtyř až šesti cyklů po zavedení se často objevuje špinění, avšak po uplynutí této doby zaznamená většina žen s původně normálním menstruačním cyklem snížení jak počtu dní, po které menstruuje, tak objektivně měřený pokles menstruační krevní ztráty.2,8 Zhruba u 20 % žen dojde na konci prvního roku užívání k amenoree.

Ještě důležitější je fakt, že uvedená suprese endometria vede ke zřetelnému poklesu menstruačních krevních ztrát (hypomenoree) nebo amenoree u žen trpících nadměrným krvácením. Tento významný vliv učinil z léčby menoragie hlavní neoficiální neantikoncepční indikaci pro zavedení IUS/LNG. Řada studií podporuje IUS/LNG jako účinnou, konzervativní volbu u žen s idiopatickou menoragií, která kromě toho zachovává reprodukční funkce a umožňuje vyhnout se nákladům a rizikům spojeným s chirurgickým zákrokem. Jedna studie prokázala, že u žen nereagujících na konzervativní terapii krvácení došlo po dvou letech po zavedení tělíska k 98% poklesu průměrné menstruační krevní ztráty. Je důležité upozornit na to, že k tomuto zlepšení došlo brzy po zavedení – po šesti měsících zaznamenala přibližně jedna třetina žen amenoreu a jedna čtvrtina špinění.9 V léčbě krvácení vykazuje IUS/LNG ve skutečnosti dokonce lepší výsledky než ostatní hormonální i nehormonální farmakologické alternativy.

Alternativa chirurgického zákroku

Většina žen léčených nitroděložní systémem s levonorgestrelem během čekání na hysterektomii indikovanou pro menoragii se nakonec může vyhnout obtížím, rizikům a nákladům spojeným s operací.12,13 V jedné pětileté studii bylo zjištěno, že celkové náklady na léčbu žen s menoragií užívajících IUS/LNG byly výrazně nižší než u žen, které podstoupily hysterektomii. 14 Randomizované studie srovnávající IUS/LNG s resekcí endometria nebo s termoablací zaznamenaly podobnou četnost zlepšení, spokojenosti pacientek a nižší náklady spojené s IUS/LNG.15,16 Na rozdíl od balonkové metody však u uživatelek IUS/LNG v průběhu času krvácení ustává a výskyt amenorey narůstá

Nadměrné menstruační krvácení představuje u žen ve fertilním věku běžnou příčinu anémie, takže nijak nepřekvapuje, že významné snížení krvácení související s nitroděložním tělískem vede k trvalému zvýšení hodnot hemoglobinu, hematokritu a sérového ferritinu.

Výsledky výzkumů u myomů, endometriózy a adenomyózy

Nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel by se dále mohl uplatnit v léčbě silného krvácení způsobeného myomy. V jedné prospektivní studii, jež probíhala po dobu jednoho roku a hodnotila 67 žen s leiomyomy v období před zavedením a v období po zavedení IUS/LNG, výzkumníci odhalili po 12 měsících od zavedení IUS/LNG zřetelný pokles krevní ztráty, stejně tak jako zmenšení objemu dělohy i leiomyomů.19 V jiné studii byly ženy rozděleny do skupin s nitroděložním systémem s levonorgestrelem nebo s měděným nitroděložním tělískem T 380 Ag, a po sedmi letech byly zjištěny významně nižší počty nově diagnostikovaných děložních myomů nebo chirurgických zákroků souvisejících s myomy ve skupině se zavedeným IUS/LNG (obr. 2).17 Předběžné studie rovněž naznačují, že IUS/LNG by mohl mírnit příznaky spojené s endometriózou a adenomyózou. 20–24 V jedné malé, randomizované pilotní studii bylo zjištěno, že u žen laparoskopicky léčených pro endometriózu bylo pooperačním zavedením IUS/LNG dosaženo úlevy od příznaků dysmenorey.20 Další randomizovaná studie prokázala, že u žen s endometriózou, jimž byl zaveden IUS/LNG, bylo dosaženo útlumu bolesti a zlepšení kvality života srovnatelného s účinkem dosaženým při léčbě agonisty GnRH, a to i u onemocnění ve stadiu III/IV (obr. 3).25 Léčebné úspěchy byly zaznamenány i v případě adenomyózy.

Ochrana endometria během hormonální terapie a terapie tamoxifenem

Nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel se uplatňuje i v ochraně endometria u žen užívajících estrogenní substituční terapii. Jeden výzkumník rozdělil do dvou skupin 40 perimenopauzálních žen užívajících 2 mg estradiolu per os. V první skupině byl ženám zaveden IUS/LNG a ve druhé skupině dostávaly 250 μg levonorgestrelu během posledních deseti dnů každého cyklu.26 Ve skupině s IUS/LNG poruchy krvácení postupně ustaly a u 83 % žen se po 12 měsících dostavila amenorea. V žádných bioptických vzorcích nebyla ani u jedné skupiny zaznamenána proliferace nebo atypie endometria. Tyto příznivé výsledky byly potvrzeny ve studiích, v nichž byly po dobu jednoho roku až tří let sledovány ženy se zavedeným IUS/LNG a zároveň užívající subdermální27,28 nebo transdermální28,29 systémovou terapii, při které je do oběhu konstantně uvolňován estrogen, nebo užívající perorální 28denní estrogenní terapii. Trvalá ochrana endometria při IUS/LNG zavedeném po dobu pěti let byla zaznamenána v dalších třech klinických studiích.5 U žen s karcinomem prsu léčených adjuvantně tamoxifenem dochází často k výskytu polypů a hyperplazie endometria anebo ke vzniku myomů. 32 I když je většina těchto nálezů benigních, zvyšuje tamoxifen dvojnásobně až trojnásobně riziko karcinomu endometria.33 Z výsledků jedné randomizované studie bylo zjištěno, že uvolňování levonorgestrelu z nitroděložního systému vzniku polypů a hyperplazie endometria po jednom roce zabránilo.34 Ženy se zavedeným nitroděložním systémem však udávaly větší počet dnů, po které krvácely, takže bude zapotřebí naplánovat dlouhodobější studie, jež by určily, zda výhody léčby vyváží nepříjemnosti spojené s krvácením v průběhu celého pětiletého období tamoxifenové léčby.

Hyperplazie endometria

V poslední době se objevují důkazy, které podporují roli IUS/LNG také v léčbě hyperplazie endometria. V jedné nedávno provedené sérii kasuistik 21 žen s prostou hyperplazií endometria léčených IUS/LNG byla po třech měsících zaznamenána v biopsiích úplná léčebná odpověď (inaktivní endometrium) bez jakýchkoli známek hyperplazie.35 Jiný lékař podal zprávu o úspěšném ústupu jak typické, tak atypické hyperplazie při použití netvarovaného systému uvolňujícího 14 μg levonorgestrelu denně (což je méně než 20 μg uvolňovaných z IUS/ LNG) u 12 žen sledovaných po dobu tří až čtyř let.36 Byly zaznamenány i důkazy o úspěšné léčbě atypické hyperplazie pomocí IUS/LNG.6 Ačkoli jsou tyto výsledky nadějné, je potřeba zdůraznit, že léčba abnormálního krvácení zůstává pro zavedení IUS/LNG neoficiální indikací. Genitální krvácení nejasné příčiny zůstává pro zavedení IUS/LNG kontraindikací. U uživatelek IUS/LNG byl zaznamenán i karcinom endometria.

Spokojenost s menstruací

Amenorea se v průběhu prvního roku dostavuje u 15–20 % uživatelek IUS/ LNG a s delším užíváním dosahuje 30–40 %.17,38 Po odstranění tělíska dochází rychle k návratu normální menstruace i plodnosti, čímž se IUS stává významnou alternativou pro narůstající počet žen, které mají normální menstruační krvácení a které vyjadřují zájem o metody omezující nebo eliminující menstruační krvácení čistě z důvodu praktičnosti.39,40 Široké spektrum výhod spojených s IUS/LNG – jak antikoncepčních, tak v léčbě gynekologických obtíží – má důležitý dopad na reprodukční zdraví žen. Ačkoli je většina neantikoncepčních indikací přínosem pro ženy v reprodukčním věku, představuje rozšíření neoficiálního užívání tělíska v menopauze a u premaligních patologií endometria nově se objevující oblast výzkumu, která by ženám měla přinést značné klinické výhody.

Komentář

Autor: MUDr. Marek Pluta, CSc.

Další přínosy nitroděložního systému s levonorgestrelem

Intrauterinní systém (IUS) kombinující výhody nitroděložního tělíska a lokálního účinku levonorgesterolu (LNG) je na našem trhu více než deset let. Stejně jako u hormonální antikoncepce, kde její nekontracepční pozitivní efekt hraje významnou roli v potenciální preskripci, ani v případě LNG-IUS vedlejší pozitivní účinky neunikly pozornosti. Kontracepční účinek nitroděložního systému je kromě samotné přítomnosti tělíska zprostředkován progestagenním účinkem levonorgesterolu na endometrium. Intrauterinní koncentrace LNG je tisíckrát vyšší ve srovnání se subdermálními gestagenními implantáty. Vysoká intrauterinní koncentrace vede k funkčním a histologickým změnám, které jsou patrny již po jednom měsíci od aplikace. Atrofizace endometria a zvýšený nárůst zánětlivých komponent ve stromatu vede k samotnému kontracepčnímu účinku LNG-IUS. V randomizované studii porovnávající účinnost nitroděložního systému versus měděného nitroděložního tělíska a normální IUD byl prokázán účinek levonorgestrelu na cervikální hlen – u LNG-IUS byl hlen hustší a více zabraňoval prostupu spermií. Nitroděložní systém s levonorgestrelem jako takový má minimální vliv na hypotalamohypofyzární- ovariální osu a většina žen (> 80 %) bude při zavedení LNG-IUS ovulovat.

Nitroděložní systém s levonorgestrelem je vysoce účinná antikoncepce (Pearl index 0,18). Na druhou stranu je nutno informovat uživatelky, že zde existuje riziko vzniku mimoděložního těhotenství a je dle některých studií nižší než odpovídající riziko při zavedení standardního měděného IUD. Randomizovaná studie z roku 1994 ale neprokázala za 34 944 pacientek/měsíců výskyt jediného mimoděložního těhotenství; vysokou bezpečnost LNG-IUS prokázaly i jiné práce. V tomto směru by měly být ženy informovány, že riziko mimoděložního těhotenství je velmi nízké.

Nitroděložní systém s levonorgestrelem je taktéž vysoce reverzibilní – 90 ze 100 žen plánujících graviditu otěhotnělo do jednoho roku po vyjmutí LNG-IUS. Průměrná doba do otěhotnění byla čtyři měsíce po extrakci LNG-IUS.

V originálním článku je přesně popsán a rozebrán nekontracepční pozitivní účinek LNG-IUS. Na základě randomizovaných kontrolovaných studií lze říci, že existuje významný účinek LNG-IUS v léčbě menoragie (ve studiích definovaná jako menstruační krevní ztráta > 80 ml nebo opakované silné krvácení v několika po sobě jdoucích cyklech). Velká část studií porovnává pouze krátkodobý efekt v rozsahu jednoho roku. Několik studií sledujících delší období porovnává nejenom samotný efekt na krvácení, ale i celkovou spokojenost pacientky s léčbou. V prospektivní studii bylo ženám plánujícím a čekajícím na termín hysterektomie pro krvácení nabídnuto zavedení LNGIUS, nebo pokračování v jejich stávající terapii – 64 % žen s LNG-IUS zrušilo plánovanou hysterektomii oproti 14 % ve skupině se standardní terapií. Podle mnoha studií je LNG-IUS úspěšnější v terapii menoragie oproti standardní perorální gestagenní terapii a zvyšuje u žen s menoragií koncentraci hemoglobinu a ferritinu. Observační studie sledovaly i dopad na krevní ztrátu u žen s přítomnými myomy. Byla zjištěna redukce krevní ztráty i redukce objemu samotných myomů. Existuje ale málo důkazů podporujících tvrzení (i když ho lze logicky předpokládat), že ke stejnému efektu dochází i u žen s asymptomatickou myomatózou. U žen, kde je prokázána přítomnost submukózních myomů výrazně deformujících tvar děložní dutiny, se zavedení LNG-IUS nedoporučuje pro vysoké riziko špatné inserce.

Pět prospektivních studií sledujících účinnost chirurgické léčby (hysterektomie, endometriální resekce nebo ablace) versus medikamentózní přístup (gestageny, LNG-IUS) na menoragii byly v průběhu prvního roku úspěšnější pro chirurgický management. U studií, které zahrnovaly delší období, nebyl nalezen signifikantní rozdíl mezi zavedením LNG-IUS a TCRE. V dlouhodobém sledování je procento žen úspěšně léčených (nebo naopak žen vyžadujících později hysterektomii) ablačními metodami a LNG-IUS srovnatelné. Stejně tak v krátkodobém horizontu u těchto dvou skupin nebyl nalezen rozdíl v kvalitě života. U žen úspěšně léčených LNG-IUS oproti ženám úspěšně léčeným hysterektomií je signifikantně vyšší kvalita života a signifikantně nižší množství nežádoucích účinků u žen s LNG-IUS.

Na základě analýzy a množství kontrolovaných studií lze říci, že LNG-IUS může být užit k léčbě menoragie jako metoda první volby (evidence based level 1). Chirurgický přístup (hysterektomie, endometriální resekce nebo ablace) je účinnější v léčbě menoragie v intervalu jednoho roku po zahájení léčby (evidence based level 1). LNG-IUS je stejně účinný v léčbě menoragie jako konzervativní, chirurgické metody (resekce a ablace) v období delším než jeden rok od zahájení léčby (evidence based level 1). Spokojenost pacientky a kvalita života následující po léčbě menoragie ve skupině IUS nebo chirurgické, konzervativní je podobná (evidence based level 1). Ve skupině žen se silnou menoragií, které si zároveň stěžovaly na silnou dysmenoreu došlo k redukci bolestivosti v 80 %. V nerandomizované studii došlo i k redukci bolestivosti u žen s podezřením na adenomyózu prokázanou sonograficky. Asi u jedné třetiny žen došlo také ke zlepšení nálezu po zavedení IUS těsně po konzervativním chirurgickém zákroku pro externí endometriózu. V těchto indikacích ale chybějí randomizované, kontrolované studie, u žen s pánevní bolestí může dojít k redukci obtíží, nedoporučuje se ale zavedení u žen, kde bolestivost není v souvislosti s menstruačním krvácením (evidence based level 3). Estrogen dokáže stimulovat epitel endometria, při jeho neoponované expozici může vzniknout hyperplazie až karcinom endometria. Gestageny podávané po dobu minimálně 10 dnů do cyklu toto riziko redukují. Randomizované studie potvrdily stejný vliv LNG-IUS díky lokálnímu působení levonorgestrelu, nezávisle na tom, zda je estrogen podáván perorálně či transdermálně. Studie byly provedeny u skupin žen jak postmenopauzálních, tak perimenopauzálních. U 98,2 % postmenopauzálních žen v kombinaci estrogen + LNG-IUS byla do roku dosažena amenorea. U žen perimenopauzálních došlo k redukci krevní ztráty, ale pouze u 38 % bylo dosaženo amenorey v průběhu prvního roku a u 62 % v průběhu druhého roku léčby. Na rozdíl od USA je v Evropě a také v České republice schválena indikace ochrany endometria při HRT (estrogenní substituci). Dle mého názoru je tato indikace naprosto nejdůležitější ze všech komentovaných možností. Aktuální názor na přípravky hormonální léčby je takový, že léčba čistými estrogeny je bezpečnější (nebo dokonce s nulovými riziky oproti neléčené skupině) než léčba přípravky kombinovanými. Příznivý účinek levonorgestrelu na tkáň endometria by mohl vyústit v rutinní podávání čistě estrogenní terapie i u žen s dělohou. Tento efekt je prokázán na základě kontrolovaných studií, tzn. redukce systémového účinku estrogenů HRT na děložní sliznici při zavedení LNG-IUS minimálně na úrovni kombinované HRT (evidence based level 1).

Stejně prokazatelného pozitivního účinku LNG-IUS bylo dosaženo u žen s diagnózou karcinomu prsu a s adjuvantní léčbou tamoxifenem. U tamoxifenu je prokázána reziduální estrogenní aktivita na tkáň endometria a riziko vzniku polypů, hyperplazie a dobře diferencovaného karcinomu. U žen s LNG-IUS a systémovým tamoxifenem bylo toto riziko redukována na nulu, ale je mimo schválené indikační schéma. Jeho podání v této indikaci by tudíž bylo tzv. podáním off-label. Právní názory na aplikaci mimo schválenou indikaci jsou rozporuplné. Někteří experti se vyjadřují k tomu, že případy podání off-label, které jsou podpořeny kontrolovanými studiemi a mají za cíl prospěch pacienta nejsou postupem non lege artis. Samozřejmě, i přes prokazatelný účinek, pokud tento postup není doporučen buď odbornou společností, nebo státní autoritou, nelze ho doporučit jako standard.

Zdroj: