Nilotinib – velký příslib pro pacienty s CML

Studie ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+ CML Patients) byla dosud největší globální studií porovnávající dvě perorální terapie těchto nemocných. Byla uspořádána tak, aby umožnila posoudit rozdíl ve velké molekulární odpovědi mezi oběma rameny studie po dvanácti měsících léčby. Krom toho šlo o první registrační studii, v níž byly jako primární ukazatel užity molekulární parametry klíčového biomarkeru specifického pro Philadelphia pozitivní chronickou myeloidní leukémii (Ph+ CML).

Molekulární odpověď byla hodnocena pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) při vstupu do studie, poté tři měsíce každý měsíc a poté jednou za tři měsíce. Sekundárními hodnocenými ukazateli byly kompletní cytogenetická odpověď po dvanácti měsících, progrese do akcelerované nebo blastické fáze a celkové přežití.

Přes náročný design dosáhla studie primárního cíle

Do randomizované nezaslepené studie fáze III bylo ve 220 centrech na celém světě zařazeno celkem 846 nemocných, kteří byli rozděleni do skupin léčených nilotinibem (Tasigna) v dávce 400 mg dvakrát denně (n = 281) nebo 300 mg dvakrát denně (n = 282) a imatinibem (Glivec) v dávce 400 mg jednou denně (n = 283). V extenzi protokolu mohli být pacienti léčení imatinibem při selhání léčby nebo suboptimální odpovědi na ni buď převedeni na vyšší dávku, anebo na nilotinib.

Vzorky pro hodnocení molekulární odpovědi byly hodnoceny jedinou referenční laboratoří a krevní testy pro toto hodnocení byly schopny detekovat i jedinou buňku obsahující BCR‑ABL (pozn. red.: fúzní gen, důležitý molekulární marker CML) až mezi milionem normálních krevních buněk.

Testy byly nejen jednodušší a méně invazivní, ale také výrazně senzitivnější než standardní cytogenetické testy, pro něž jsou nutné vzorky kostní dřeně pro vizuální detekci buněk obsahujících Ph chromosom.

Podíl velkých molekulárních odpovědí po dvanácti měsících byl statisticky významně vyšší ve skupině léčené nilotinibem v dávce 300 mg dvakrát denně než ve skupině s imatinibem (44 % vs. 22 %, p < 0,0001), jakož i ve skupině léčené nilotinibem 400 mg dvakrát denně versus imatinib (43 % vs. 22 %, p < 0,0001).

Rovněž medián doby do dosažení velké molekulární odpovědi byl rychlejší v obou skupinách léčených nilotinibem (5,7, respektive 5,8 měsíce) než ve skupině s imatinibem (8,3 měsíce). Podíl kompletních cytogenetických odpovědí po dvanácti měsících byl taktéž signifikantně vyšší v obou nilotinibových skupinách než ve skupině s imatinibem (80, respektive 78 versus 65 %, p < 0,0001, resp. p = 0,0005).

Progrese do pokročilých stadií byla celkově nižší u pacientů léčených nilotinibem 300 mg (n = 2) i 400 mg (n = 1) než léčených imatinibem (n = 11). Na konci dvanácti měsíců progredovalo do akcelerované nebo blastické fáze statisticky významně méně pacientů ve skupinách léčených nilotinibem v dávce 300 mg než 400 mg dvakrát denně (2 a 1 pacient) versus Glivec 400 mg (11 pacientů).

Nilotinib byl velmi dobře tolerován, pacienti jím léčení předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky méně často než pacienti léčení imatinibem. U žádného z léčených se nezjistilo prodloužení intervalu QT > 500 milisekund, v žádné ze skupin nedošlo k náhlému úmrtí.

Počet velkých molekulárních odpovědí ve skupině léčené nilotinibem 300 mg dvakrát denně byl po dvanácti měsících dvakrát vyšší než ve skupině léčené imatinibem (44 % vs. 22 %, p < 0,0001). Kompletní cytogenetické odpovědi se podařilo dosáhnout u 80 % léčených nilotinibem ve srovnání se 65 % léčenými imatinibem (p < 0,0001). Odpovědí přitom bylo dosaženo rychleji ve skupinách léčených nilotinibem než ve skupině imatinibové.

… a dala jednoznačnou odpověď

V této první head‑to‑head studii porovnávající dva perorální přípravky pro iniciální léčbu CML se nilotinib ukázal jako jednoznačně a statisticky významně lepší než imatinib ve všech hodnocených parametrech účinnosti, včetně velké molekulární odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a prevence progrese onemocnění po dvanácti měsících léčby. Na konci prvního roku léčby progredovalo onemocnění do akcelerované nebo blastické fáze u významně menšího počtu pacientů léčených nilotinibem v dávce 300 mg dvakrát denně než léčených imatinibem v dávce 400 mg jednou denně. Léčba přitom byla velmi bezpečná a dobře tolerovaná. Na léčbě setrvalo 84 % pacientů léčených nilotinibem 300 mg, 82 % nemocných léčených nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 79 % léčených imatinibem 400 mg jednou denně. Podle Giuseppa Saglii z italského Turína jsou výsledky studie jednoznačným argumentem pro užití nilotinibu u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním.

Prezident Novartis Oncology a Novartis Molecular Diagnostics David Epstein se dokonce vyjádřil, že na základě nízkých počtů progrese do pokročilých stadií onemocnění a vynikajících výsledků přežívání při léčbě imatinibem lze nově získané výsledky účinnosti a bezpečnosti při dvanáctiměsíčním podávání nilotinibu považovat téměř za fantastické.

Podklad pro rozšíření indikace nilotinibu

Chronická myeloidní leukémie tvoří zhruba pětinu všech leukémií, je diagnostikována u jedné až dvou osob na 100 000 za rok, nejčastěji mezi 45. a 50. rokem života. CML, pro niž je typická nadprodukce granulocytů, zvláště neutrofilních, vedoucí k výrazné splenomegalii a vysokému počtu leukocytů v obvodové krvi, je myeloproliferativní onemocnění. Prakticky všichni nemocní s CML mají též abnormalitu v podobě tzv. philadelphského chromosomu, který produkuje onkoprotein BCR‑ABL, způsobující proliferaci maligních bílých krevních buněk. Protože přítomnost abnormálního fúzního genu BCR‑ABL kóduje konstitutivně aktivní BCR‑ABL tyrosinkinázu, jejíž aktivita je nezbytná a dostačující k buněčné transformaci, jde o ideální cíl farmakoterapie.

Prvním specifickým inhibitorem BCR‑ABL kinázy a lékem první volby u nemocných s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií se pro vysokou účinnost a nízkou toxicitu stal imatinib mesylát (Glivec). Ten je dnes schválen ve více než 90 zemích světa pro léčbu všech fází Ph+ CML, jeho účinnost prokazují celkové hematologické i cytogenetické odpovědi a přežití bez progrese.

Jedním z problémů terapie imatinibem však je, že u některých pacientů na něj vzniká rezistence a někteří nemocní jej netolerují. Proto byla ve výzkumných laboratořích společnosti Novartis, a to pouhý rok po uvedení přípravku Glivec, vyvinuta nová molekula nilotinibu (Tasigna), což je vysoce účinný selektivní inhibitor tyrosinkinázy nové generace. Nilotinib blokuje aktivitu onkoproteinu BCR‑ABL, který způsobuje chronickou myeloidní leukémii (CML) a Philadelphia pozitivní akutní lymfoblastickou leukémii (Ph+ ALL).

Již za 21 měsíců po objevu byly zahájeny i klinické studie a první schválení jako léku druhé linie získal nilotinib už v roce 2007. Dosud získané výsledky dokazují, že nilotinib je nejen in vitro, ale i v klinické praxi účinnějším a selektivnějším inhibitorem BCR‑ABL než imatinib (až třicetkrát vyšší inhibice BCR‑ABL).

Zatím byl nilotinib schválen ve více než 80 zemích světa pro léčbu chronické a akcelerované fáze Ph+ CML u dospělých pacientů, u nichž se projevila rezistence nebo intolerance vůči předchozí léčbě, včetně léčby imatinibem. Nyní tedy společnost Novartis připravuje podklady pro schválení nilotinibu k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML.

Zdroj: Medical Tribune