Nortriptylin, escitalopram a myšlenky na sebevraždu

V Evropě každoročně spáchá sebevraždu více než 100 000 lidí. Nejčastější příčinou (90 %) jsou psychiatrické poruchy, především deprese. Přes 80 % pacientů, kteří sebevraždu dokonali, bylo v okamžiku, kdy si brali život, neléčených. Skutečnosti odhalené zmíněnými studiemi vedly regulační úřady v USA i Evropě k vydání varování upozorňujících lékaře na možnost rizika sebevraždy, zejména v prvních týdnech antidepresivní terapie. Ukázalo se ovšem, že tato varování mohou paradoxně riziko sebevražd zvýšit, neboť mohou mít dopad ve smyslu snížení preskripce jinak účinných a ověřených léčiv.

Přesvědčivé výsledky studie GENDEP

Prokázalo se, že tricyklické antidepresivum nortriptylin i escitalopram (selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu – SSRI) významně snižují suicidiální myšlenky i chování u mužů i žen. Studie GENDEP (Genome-Based Therapeutic Drugs for Depression) je dosud největší komparativní studie, do níž bylo zařazeno 811 osob ve věku 18 až 72 let se středně těžkou až těžkou unipolární depresí. Cílem bylo zhodnotit a porovnat průběh a varovné příznaky svědčící jednak pro nové, jednak pro zhoršující se suicidiální myšlenky během léčby. Zařazení pacienti byli náhodně rozděleni do dvou léčebných skupin. První skupina dostávala nortriptylin v dávce 50 až 150 mg/den, druhá skupina byla léčena escitalopramem v dávce 10 až 30 mg/den, a to po dobu 12 týdnů. Pacienti s kontraindikacemi k těmto přípravkům byli bez randomizace přiděleni do jiné skupiny, kde obdrželi jiné vhodné antidepresivum. Suicidiální myšlenky byly hodnoceny pomocí kompozitního skóre, a to součtem relevantních bodů Hamiltonovy hodnoticí škály (Hamilton Rating Scale for Depression), škály Beckovy (Beck Depression Inventory) a škálou MADRS (Montgomery-Ǻsberg Depression Rating Scale). Zvýšené hodnoty kompozitního skóre byly klasifikovány jako TESI (Treatment-Emergent Suicidal Ideation) – tedy sebevražedné myšlenky vznikající v důsledku léčby, nebo TWOSI (Treatment-Worsening Suicidal Ideation) – sebevražedných myšlenek zhoršujících se při léčbě, a to v závislosti na přítomnosti či absenci suicidiálních myšlenek na začátku studie.

Výsledky studie byly poměrně překvapivé. Zjistilo se, že celkově se suicidiální myšlenky na konci léčebné periody snížily. Ovšem TESI i TWOSI se objevily v obou léčebných skupinách, zejména v první polovině léčebné periody. U mužů, kteří užívali nortriptylin, byl prokázán dokonce 9,8násobný vzestup nových suicidiálních myšlenek (TESI) a 2,4násobný vzrůst zhoršení sebevražedných myšlenek (TWOSI), a to oproti skupině mužů užívajících escitalopram. Vznik nových myšlenek na sebevraždu vrcholil v pátém týdnu po zahájení terapie, zatímco zhoršení bylo nejvyšší v týdnu šestém. Při hodnocení prediktorů TESI byla jako nejzávažnější zjištěna závažnost deprese, nižší věk při jejím nástupu, vyšší počet depresivních epizod, nezaměstnanost a rodinný stav (ženatí muži). Prediktory TWOSI zahrnovaly závažnost deprese, pokusy o sebevraždu v anamnéze a odchod z aktivního zaměstnání do důchodu.

Sami autoři komentují výsledky následovně. Studie má svou pozitivní vypovídací hodnotu, zejména co se týče velkého počtu zařazených pacientů a způsobu hodnocení, čímž se myslí použití tří škál umožňující sjednotit subjektivní hodnocení pacienta s klinickým posouzením lékařem, což snižuje pravděpodobnost falešně pozitivních i falešně negativních výsledků posouzení. Ovšem studie má zároveň i svá omezení. Prvním z nich je nepřítomnost placeba, což sice umožnilo zařadit i pacienty s těžkými depresemi, avšak není pak možno rozlišit, zda jsou výsledky důsledkem specifického účinku antidepresiv nebo přirozených výkyvů v průběhu onemocnění. Dalším negativem je otevřený design studie, který nevylučuje bias – nortriptylin je obecně považován za antidepresivum „staršího typu“. Avšak výsledky nápadné pouze u podskupiny pacientů mužského pohlaví pro bias tohoto typu nesvědčí. Dalším omezením je nemožnost generalizovat výsledky na jiné formy suicidiálního chování, například na pokusy o sebevraždu nebo dokonané sebevraždy. Studie nehodnotila ani současný příjem alkoholu nebo jiný abusus. Ovšem i přes tyto limity lze její výsledky považovat za natolik průkazné, aby jasně znamenaly, že TESI a TWOSI jsou zejména u mužů spojeny s těžkými formami deprese a špatnou léčebnou odezvou, uzavírají autoři. Absence zaměstnanosti pacienta, ať je již v důchodu či nezaměstnaný, a anamnéza suicidiálních pokusů znamenají mimořádně vysoké riziko zhoršení sebevražedných myšlenek, a tito pacienti by proto měli být velmi pečlivě monitorováni. Velice důležité je toto sledování neomezit pouze na období zahájení antidepresivní terapie.

Řešení? Pečlivý monitoring pacienta

Po zveřejnění studie reagovala na její výsledky řada psychiatrů. Podotýkali, že po 12 týdnech suicidiální myšlenky poklesly, bez ohledu na to, jaký léčivý přípravek pacienti užívali, proto na základě těchto výsledků není prostor k jakémukoli omezování antidepresivní léčby. Další lékaři zpochybnili výběr hodnoticích škál a doporučili hodnocení pomocí Columbia Suicide Assessment Scale. Zde kritizovali tři různé nástroje použité k hodnocení, jež považovali za matoucí při správném posouzení skutečných sebevražedných myšlenek. Dokonce se objevily názory, že výsledky studie, takto interpretované, mohou být pro zdravotnickou veřejnost „špatným vzkazem“, který všeobecně popírá výhody antidepresivní terapie. Nortriptylin v této studii při zahájení a v průběhu prvních několika týdnů léčby sice prokázal zvýšení suicidiálních myšlenek, avšak není známo, zda je to způsobeno jeho mechanismem účinku, nežádoucími účinky nebo něčím zcela jiným. Navíc se tricyklika v dnešní době používají mnohem méně často a tento jev se u novějších SSRI vůbec nemusí prokázat. Proto by bylo chybou interpretovat výsledky studie jako obecný signál znamenající zvýšení rizika. V jiných studiích se navíc tento fakt nepotvrdil, proto je třeba při interpretaci výsledků „převratné“ závěry sdělovat opatrně a hodnotit je i ve vztahu k závažnosti deprese, uzavírají diskutující. Zdůrazněno by naopak mělo být, že oba léčivé přípravky po určité době trvání léčby výskyt sebevražedných myšlenek významně snížily a že první týdny či měsíce léčby mají být pacienti – zejména muži – velmi pečlivě monitorováni.

Závěrem lze tedy konstatovat, že jak SSRI, tak tricyklika jsou účinná antidepresiva, u nichž je doloženo významné snížení příznaků deprese, včetně suicidiálních myšlenek. Současně publikovaná studie GENDEP naznačila, že v prvních týdnech či měsících léčby se může riziko suicidiálních myšlenek zvýšit, zejména u pacientů rizikových, jimiž jsou muži, zvláště s neuspokojivou pracovní anamnézou, těžkou formou deprese a se suicidiálním chováním či myšlenkami v anamnéze. Proto je jednoznačně namístě jejich pečlivý monitoring, a to nejen v časném období po zahájení terapie. Tricyklická antidepresiva se sice používají stále méně, s ohledem na výskyt nových SSRI s menším spektrem nežádoucích účinků, ale své místo v klinické praxi stále mají – jsou vyhrazena pro non-respondery na SSRI či pacienty se závažnými depresemi. Tito pacienti však mají být pečlivě a pravidelně monitorováni tak jako tak.

Zdroj: Medical Tribune