Nová antivirotika mění dosavadní léčbu HCV

Léčba chronické virové hepatitidy C (HCV) se v posledních letech vyvíjí kupředu velmi dynamicky. Díky konceptu 3D léčby se zvýšila šance na téměř stoprocentní vyléčení i obtížně léčitelných pacientů s dlouhodobě přetrvávající virémií.

Koncept 3D terapie je založen na přísně individualizovaném přístupu. Pacient profituje ze zkrácené doby léčby a z podstatného snížení závažných nežádoucích účinků, kterými byla zatížena léčba kombinovaná s interferonem. Novou léčbou chronické hepatitidy C se zabýval Klub ZN, jehož hosty byli lékaři MUDr. Václav Hejda, MUDr. Jiřina Hobstová, CSc., a zdravotní sestra paní Ivana Vanišová, pacientka, která chronickou hepatitidou C trpěla přes čtyřicet let a díky 3D léčbě byla vyléčena.

Neléčená chronická virová hepatitida vede k závažným následným komplikacím, jako jsou jaterní cirhóza, hepatocelulární karcinom a selhání jater s nutností transplantace. „Akutní infekce přejde do chronického stadia přibližně u osmdesáti procent pacientů. Až jedna třetina z nich za deset až dvacet let progreduje do jaterní cirhózy a u jednoho až pěti procent pacientů s jaterní cirhózou se rozvine hepatocelulární karcinom. Lze očekávat, že v následujících dekádách budeme řešit komplikace VHC, které výrazně finančně zatíží systém zdravotního pojištění,“ uvedl MUDr. Václav Hejda z I. interní kliniky FN v Plzni. „Chronická hepatitida C se manifestuje především na vrcholu produktivního věku. Pacienti buď přecházejí do úplného invalidního důchodu, nebo umírají, což je pro zdravotní systém nevýhodné,“ dodal MUDr. Hejda.

Od interferonu ke kombinaci přímých antivirotik

Pokud si chceme v krátkosti připomenout hlavní milníky v léčbě chronické hepatitidy C, je důležité zmínit rok 1989, kdy byl objeven její původce. Do té doby se hovořilo o non‑A, non‑B hepatitidě. Chorobu vyvolává virus s jednovláknovou RNA, který má celkem šest genotypů a dalších padesát subtypů. Stanovení genotypu má především prognostický význam. U genotypu 1, na území ČR nejrozšířenějšího, a genotypu 4 se dosahuje setrvalé léčebné odpovědi hůře, než je tomu u genotypů 2 a 3.

Důležitým mezníkem se stal i rok 1992, kdy se začaly testovat protilátky nejen u pacientů, ale i u krevních produktů. Tento rok byl důležitý také proto, že se zamezilo přenosu viru hepatitidy C krevní cestou. Jak uvedla MUDr. Jiřina Hobstová, CSc., která působí v Centru pro léčbu virových hepatitid na Interní klinice 2. LF UK a FN v Motole, do poloviny devadesátých let nebyla k dispozici žádná antivirová léčba. Teprve ve druhé polovině 90. let přišly na trh konvenční interferony, které se aplikovaly pod kůži třikrát týdně a mechanismus jejich účinku byl postaven na zvýšení imunitní odpovědi organismu tak, aby se viru sám zbavil. Krátce poté se do kombinace k interferonu přidaly tablety ribavirinu, což zvyšovalo účinnost terapie, nicméně u genotypu 1 byla léčba úspěšná přibližně jen v polovině případů.

Krátce po roce 2000 již byl k dispozici pegylovaný interferon s prodlouženým účinkem, jehož výhodou byla podkožní aplikace jednou týdně. S ribavirinem dvakrát denně vytvořil pegylovaný interferon standardní kombinaci, jejíž účinnost byla kolem šedesáti procent. Zůstávalo tedy velké množství pacientů, kterým tato léčba nepomohla. „Zbylí nemocní na léčbu nereagovali buď vůbec, nebo jen částečně, případně po půl roce zrelabovali a infekce se u nich objevila znovu. Kromě neuspokojivých výsledků léčby je třeba připomenout i výskyt závažných nežádoucích účinků,“ uvedla MUDr. Hobstová.

V roce 2011 přicházejí na trh proteázové inhibitory první vlny, boceprevir a telaprevir, zasahující do mechanismu replikace viru hepatitidy C na bázi inhibice NS3/4 proteázy. Tato přímo působící antivirotika (DAA) v tabletové formě se užívají v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem. Léčba je označována jako 3K. „Touto trojkombinací se dnes léčí pacienti, kteří nezareagovali na předchozí standardní léčbu, kombinaci pegylovaného interferonu s ribavirinem. V poslední době lze trojkombinaci indikovat i u pacientů, kteří ještě léčeni nebyli. Účinnost 3K léčby je vyšší než u dvojkombinace. U pacientů bez cirhózy dosahuje až 80 procent, u cirhotiků se ovšem pohybuje stále pod 50 procenty,“ poznamenala MUDr. Hobstová. Velkou nevýhodou 3K léčby jsou nežádoucí účinky, které jsou ve srovnání s dvojkombinací podstatně hůře tolerovány a někdy mohou být důvodem pro ukončení léčby. Trojkombinace také účinkuje pouze na HCV genotypu 1.

Další vlna přímých antivirotik zcela mění paradigma léčby hepatitidy C

Konečně v roce 2014 přichází řada nových molekul přímo působících antivirotik a paradigma léčby chronické hepatitidy C se kompletně mění. Jedná se o nízkomolekulární látky inhibující některý z klíčových enzymů důležitých pro replikaci viru hepatitidy C. Klíčové enzymy jsou celkem tři, a to NS3/4 proteáza, NS5A proteáza a NS5B polymeráza. Podle cíle inhibice rozlišujeme tři třídy virostatik a v rámci nich až dvě generace účinných látek.

DAA druhé vlny se nejdříve zkoušely podávat v kombinaci s interferonem. Došlo sice ke zmírnění nežádoucích účinků, ale účinnost terapie stále nebyla optimální. V dalším klinickém hodnocení byla testována vzájemná kombinace přímo působících antivirotik druhé vlny mezi sebou bez injekčního interferonu, která se ukázala být daleko efektivnější. „Jak ukazují studie, tato účinnost dosahuje až 98 procent. Další výhodou léčby je minimum nežádoucích účinků, perorální podávání a kratší doba léčby, dvanáct týdnů proti 48 týdnům v případě trojkombinace s interferonem,“ řekla dr. Hobstová. Léčba funguje na většinu genotypů HCV.

Evropská léková agentura schválila koncept 3D léčby

V současné době jsou postupně zaváděny do praxe inhibitory NS3/4S proteázy simeprevir, paritaprevir a asunaprevir, inhibitory NS5A proteázy daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir a inhibitory NS5B polymerázy sofosbuvir a dasabuvir. Evropská léková agentura schválila pro léčbu chronické hepatitidy dospělých kombinaci účinných látek ombitasvir – paritaprevir – ritonavir, která se označuje jako 3D kombinace. V terapii se podle genotypu a případného výskytu cirhózy přidává k základní trojkombinaci antivirotik dasabuvir, eventuálně ribavirin. Kombinací 3D se léčila také paní Vanišová a na její kasuistice byly dokumentovány všechny tři historické etapy léčby VHC, kterými prošla až k úspěšnému vyléčení po bezmála čtyřiceti letech od nákazy.

Podle MUDr. Hejdy jsou vyhlídky, zvláště pro obtížně léčitelné pacienty, velmi dobré. Klinického hodnocení testujícího novou 3D léčbu se zúčastnilo přes 2 300 pacientů v 25 zemích v rámci šesti klíčových studií fáze III. Vyléčilo se v nich 95 až 100 procent pacientů s nejobtížněji léčitelným genotypem 1, který je v Evropě vůbec nejrozšířenější. Virologické selhání bylo pozorováno u méně než dvou procent pacientů.

„Výběr ‚interferon free‘ režimu závisí na odpovědi na předchozí léčbu, progresi onemocnění, především riziku rychlého přechodu do jaterní cirhózy, a na přítomných kontraindikacích interferonu. Ideální by bylo, kdyby léčba byla k dispozici i pro naivní pacienty, zatím je překážkou finanční nákladnost léčby,“ konstatovala MUDr. Hobstová.

„Strategie pro nově diagnostikované pacienty je stanovena v Doporučených postupech České hepatologické společnosti. U nových pacientů klademe důraz na pečlivé vyšetření všech parametrů, abychom mohli predikovat úspěšnost konkrétní léčebné strategie. U pacientů, kteří mají jaterní onemocnění v počátku, to znamená, že se infikovali před několika lety, není léčba emergentně nutná; pro ně přichází v úvahu buď kombinace pegylovaného interferonu s ribavirinem, anebo mají čas vyčkat na uvedení nových antivirotik na trh. Pacienti s pokročilou fibrózou anebo cirhózou potřebují léčbu co nejdříve, aby se zastavila progrese onemocnění a snížilo se riziko všech komplikací. Tyto pacienty, pokud u nich zjistíme pozitivní markery pro odpověď na léčbu interferonem, je možné léčit interferonem, v případě, že markery nejsou pozitivní, by měli dostat bezinterferonovou léčbu, a to na základě individuální žádosti a schválení revizního lékaře. Léčbu pak samozřejmě proplácí zdravotní pojišťovna. Jedná se o desítky pacientů ročně,“ uzavřel MUDr. Hejda.

Zdroj: Medical Tribune