Nová data o „mercedesu“ mezi inzulinovými analogy

Hranice možností v léčbě diabetu se posouvají každým rokem vždy o kus dál, což pravidelní návštěvníci jednoho z nejvýznamnějších diabetologických kongresů organizovaného EASD jenom potvrdí. I letos byli svědky mnohdy překvapivých sdělení o úplných novinkách nebo o nově prokázaných účincích již používaných léků. Zvláštní pozornost si jistě zaslouží inovativní forma inzulinu glargin 300 U/ml, která byla letos pod obchodním názvem Toujeo schválena pro používání v USA a Evropě a v České republice už jsou tímto inzulinem léčeni první pacienti.

Inzulin glargin o koncentraci 300 jednotek/ml (Gla‑300) je nově vyvinutá forma „klasického“ inzulinového analogu glargin (100 jednotek/ml, Lantus), která má odlišný farmakokinetický (PK) a farmakodynamický (PD) profil ve srovnání s bazálním inzulinem glargin o koncentraci 100 jednotek/ml (Gla‑100) a nízkou intra‑ a interindividuální variabilitu. Odlišné PK/PD vlastnosti inzulinu Gla‑300 přinášejí pacientům několik významných klinických výhod, především stabilní účinek, kontrolu glykémie trvající déle než 24 hodin, z toho vyplývající nižší riziko zejména nočních hypoglykémií a určitou míru flexibility v době podání. Mnozí odborníci nazývají Gla‑300 „mercedesem“ mezi inzulinovými analogy, většina se pak shodne na tom, že Gla‑300 rozhodně představuje jednu z nejzajímavějších novinek na poli dlouhodobě působících inzulinů v posledních několika letech. Inzulinu, stejně jako dalším léčebným modalitám umožňujícím individualizovaný přístup k terapii diabetu, se podrobně věnovalo celodenní interaktivní edukační sympozium společnosti Sanofi s názvem „Různí pacienti, různé potřeby“. Odborníci pozvaní z celého světa nejprve popsali vývoj inzulinoterapie trvající téměř jedno století, který je dnes završen právě inzulinem Gla‑300 a inzulinem degludek. Další odborný blok byl zasvěcen intenzifikaci léčby, která je vzhledem k progresivnímu charakteru diabetu dříve či později potřebná u velké části nemocných. Jednou z možností intenzifikace je přidání bazálního inzulinu k perorálním antidiabetikům nebo je možné k terapii bazálním inzulinem přidat dávku krátkého inzulinu po snídani nebo hlavním denním jídle za účelem ovlivnění postprandiální glykémie. V současnosti intenzivně zkoumanou modalitou je v tomto ohledu přidání agonistů GLP‑1 receptoru k bazálnímu inzulinu. Tato kombinace přináší řadu klinických výhod: kromě dobré efektivity je to příznivý vliv na hmotnost, nižší riziko hypoglykémií a nižší výskyt nežádoucích účinků léčby, především gastrointestinálních. Protože ke compliance pacienta velkou měrou přispívá také co nejjednodušší schéma léčby, přicházejí do praxe fixní kombinace využitelné při intenzifikaci inzulinové léčby. Další blok sympozia se týkal hledání rovnováhy mezi důraznou efektivitou léčby a rizikem nežádoucích účinků, především hypoglykémií. Hypoglykémie je jednoznačně limitujícím faktorem terapie jak na straně lékaře, tak na straně pacienta. Bylo například zjištěno, že čtyři z pěti diabetologů by léčbu vedli k těsnější kompenzaci, pokud by věděli, že mají v rukou skutečně bezpečný lék. A až čtyřicet procent pacientů snižuje své dávky inzulinu z obavy před další epizodou hypoglykémie. Celodenní program společnosti Sanofi byl završen pohledem do problematiky KV rizika při diabetu. Je více než jasné, že u diabetika je nutné od začátku důsledně ovlivňovat všechny přítomné rizikové faktory a současně k léčbě diabetu volit kardiovaskulárně prověřená antidiabetika. Průlomových studií v této oblasti rychle přibývá.

Bazální inzulin s prandiálním analogem GLP‑1 vs. režim bazál plus a bazál‑bolus

Studie s příznačným názvem GetGoal‑Duo2 byla na kongresu mnohými očekávána, protože měla za úkol odpovědět na otázky, zda a proč je výhodné zvolit u špatně kompenzovaných pacientů s diabetem 2. typu intenzifikaci léčby v podobě kombinace bazálního inzulinu a prandiálního agonisty GLP‑1 receptoru ve srovnání s běžně používaným režimem bazál‑bolus nebo bazál plus. Ukázalo se, že kombinace bazálního inzulinu glargin s lixisenatidem byla non‑inferiorní po stránce účinnosti, ale zároveň byla statisticky významně lepší v klíčovém parametru bezpečnosti – riziku hypoglykémií. Experimentální kombinace měla rovněž příznivý vliv na hmotnost, kterou během trvání studie nezvyšovala. Ve studii GetGoal‑Duo2 byli zahrnuti převážně obézní pacienti, trpící diabetem v průměru dvanáct let, nedostatečně kompenzovaní bazálním inzulinem, kteří užívali navíc jedno až tři PAD. Pacienti byli randomizováni do tří skupin (v každé byly téměř tři stovky osob). První skupina byla léčena bazálním inzulinem (BI) a lixisenatidem v dávce 20 mikrogramů jednou denně, druhá skupina BI a inzulinem glulisin jednou denně a konečně třetí skupina BI a inzulinem glulisin třikrát denně, a to v případě, že po dvanáctitýdenní titrační periodě při léčbě bazálním inzulinem glargin (a případně též MET) nebylo dosaženo kompenzace diabetu, tzn. glykovaného hemoglobinu v rozmezí 7–9 % dle DCCT. Primárními endpointy 26 týdnů trvající studie byla non‑inferiorita (95% CI horní hranice < 0,4 %) v redukci glykovaného hemoglobinu u léčby BI s lixisenatidem ve srovnání s oběma dalšími skupinami a superiorita kombinace BI s lixisenatidem v ovlivnění tělesné hmotnosti versus režim bazál‑bolus. Stanovených primárních endpointů bylo dosaženo: kombinace bazálního inzulinu glargin s lixisenatidem byla non‑inferiorní ve snížení glykovaného hemoglobinu ve srovnání s oběma kontrolními skupinami a ve snížení hmotnosti dosáhl lixisenatid superiority (p < 0,0001) vůči režimu bazál‑bolus (graf 1 a 2).

Bezpečnost testované kombinace byla také prokázána: potvrzených hypoglykémií bylo numericky i statisticky méně ve srovnání s kontrolami. Autoři studie proto učinili závěr, že kombinace bazálního inzulinu s lixisenatidem podávaným jednou denně by měla být preferovanou léčebnou modalitou u pacientů vyžadujících intenzifikaci léčby inzulinem.

Inzulin Gla‑300: bezpečněji k cíli

Současná mezinárodní i česká odborná doporučení se shodují v tom, že inzulin může být nasazen již v relativně časné fázi diabetu 2. typu při neuspokojivé kompenzaci a při monoterapii metforminem, případně kdykoli později, pokud stávající léčba nevede k dosažení cíle. Častou překážkou pro nasazení inzulinu je obava z hypoglykémie a z nárůstu hmotnosti, a to jak ze strany lékaře, tak pacienta. Moderní inzulinová analoga tato rizika do velké míry snížila a nový inzulin Gla‑300 jde v tomto směru ještě dále. Jeho PK/PD profil je vyrovnanější a delší a zajišťuje delší kontrolu glykémie než inzulin Gla‑100. Inzulin Gla‑300 poskytuje stejné množství inzulinu v menším aplikovaném objemu (o 2/3 menší objem), což vede po jeho aplikaci k vytvoření kompaktního podkožního depa s menším objemem a menším povrchem ve srovnání s inzulinem Gla‑100. Z tohoto depa se stabilněji a pomaleji uvolňuje vlastní inzulin, což v důsledku vede k delšímu přetrvávání účinku Gla‑300 (déle než 24 hodin). Nový inzulin byl opakovaně srovnáván s inzulinem Gla‑100 u různě léčených a nedostatečně kompenzovaných diabetiků 1. a 2. typu, a to v rámci rozsáhlého klinického programu EDITION. Všech šest registračních studií programu EDITION dosáhlo primárního endpointu, jinými slovy prokázala se non‑inferiorita Gla‑300 vůči Gla‑100 ve smyslu účinnosti s tím, že bezpečnostní profil Gla‑300 je navíc významně výhodnější. Výsledky studií programu EDITION a také metaanalýza těchto studií realizovaných u pacientů s diabetem 2. typu konzistentně ukazují, že Gla‑300 snižuje výskyt zejména nočních hypoglykémií. Gla‑300 tak představuje lépe snášenou léčebnou modalitu a nabízí až tříhodinovou časovou flexibilitu v podání dávky. Na kongresu EASD ve Stockholmu byly prezentovány výsledky metaanalýzy studií EDITION po jednom roce léčby inzulinem Gla‑300 (Ro‑ bert Ritzel a kol.). Cílem této metaanalýzy bylo porovnání účinnosti a bezpečnosti Gla‑300 a Gla‑100 u široké populace pacientů s diabetem 2. typu. Studie EDITION byly multicentrické, randomizované a otevřené studie třetí klinické fáze s dvěma paralelně léčenými skupinami pacientů. Sestávaly z dvoutýdenní screeningové fáze, šestiměsíčního léčebného období a půlroční extenze zaměřené na bezpečnost terapie. Pacienti byli randomizováni 1 : 1 k inzulinu Gla‑300 nebo Gla‑100 s titrací k cílovým hodnotám glykémie nalačno měřené selfmonitoringem (SMPG) v rozmezí 4,4 až 5,6 mmol/l. Endpointy studií byly podobné: změny glykovaného hemoglobinu od začátku léčby do 12. měsíce léčby, změny v dávkování bazálního inzulinu, procento pacientů s jednou nebo více epizodami hypoglykémie a počet případů hypoglykémií na jeden pacientorok, změny hmotnosti během léčby a výskyt nežádoucích účinků. Glykemická kontrola přetrvávala v obou skupinách, ale významnější redukce glykovaného hemoglobinu po roce léčby bylo dosaženo ve skupině na Gla‑300 (průměrný rozdíl nejmenších čtverců – LS – od začátku léčby do 12. měsíce činil –0,91 (SE 0,03) % (–9,84 mmol/mol) u Gla‑300 a –0,80 (SE 0,03) % (–8,74 mmol/mol) u Gla‑100. Průměrný rozdíl LS pro změnu glykovaného hemoglobinu mezi oběma skupinami byl statisticky významný (graf 3).

U menšího počtu pacientů byla při použití inzulinu Gla‑300 zaznamenána jedna nebo více hypoglykemických příhod během noci (≤ 3,9 mmol/l) ve srovnání s inzulinem Gla‑100 a také u menšího počtu pacientů byla při použití inzulinu Gla‑300 zaznamenána jedna nebo více hypoglykemických příhod kdykoli během dne (24 hodin) bez ohledu na její prahovou hodnotu (≤ 3,0 mmol/l a ≤ 3,9 mmol/l) a definici (potvrzená hypoglykémie a dokumentovaná symptomatická hypoglykémie) ve srovnání s Gla‑100. Dále, a to je pro klinickou praxi významné, byla při léčbě inzulinem Gla‑300 zaznamenána nižší anualizovaná četnost noční hypoglykémie (≤ 3,9 mmol/l) ve srovnání s Gla‑100. Inzulin Gla‑300 si poradil i s hmotností: pacienti léčení Gla‑300 zaznamenali menší přírůstek hmotnosti než osoby léčené Gla‑100. Výsledky této práce jsou srovnatelné s výsledky metaanalýzy provedené již po půlroce léčby. Gla‑300 opakovaně prokázal non‑inferioritu vůči inzulinu Gla‑100 a byl spojen s nižším rizikem zejména nočních hypoglykémií.

Gla‑300 bezpečný i u starších pacientů s diabetem

Klinické studie programu EDITION ovšem vydaly ještě další data, která zasluhují pozornost: na EASD ve Stockholmu mezinárodní tým investigátorů představil výsledky post‑hoc analýzy dat studií EDITION 1, 2 a 3, která se zaměřila na hodnocení léčby inzulinem Gla‑300 u subpopulace pacientů starších 65 let. Není třeba připomínat, že starší nemocní jsou často polymorbidní a křehcí a nežádoucí účinky léčby, především pak hypoglykémie, pro ně představují závažnou hrozbu. Vzhledem k tomu, že diabetiků, kteří se dožívají vysokého věku, přibývá, sílí potřeba etablovat v klinické praxi léčbu, která bude účinná při dlouhotrvající léčbě a současně maximálně bezpečná pro starší pacienty. Zmíněná post‑hoc analýza se zaměřila na porovnání účinnosti Gla‑300 a Gla‑100 u téměř 660 osob starších 65 let a současně na zhodnocení výskytu potvrzených nebo závažných hypoglykémií během noci (hodnocen byl i výskyt hypoglykémií v rozšířeném okně pro noční hypoglykémie definovaném v čase 22:00 – SMPG před snídaní). Inzulin Gla‑300 prokázal srovnatelnou účinnost jako Gla‑100, pacienti jím léčení ale prodělali méně potvrzených (≤ 3,9 mmol/l) nebo závažných hypoglykémií během noci, resp. během definovaného nočního okna. Při léčbě inzulinem Gla‑300 bylo zaznamenáno nižší riziko noční potvrzené (≤ 3,9 mmol/l) nebo závažné hypoglykémie a nižší riziko dokumentované symptomatické (≤ 3,9 mmol/l) hypoglykémie ve srovnání s Gla‑100 (nižší incidence i nižší výskyt příhod na pacienta a rok léčby). Důležité je také zjištění, že při léčbě inzulinem Gla‑300 dosáhlo více pacientů cíle léčby (HbA_1c < 7 % a HbA_1c < 7,5 % dle DCCT) bez výskytu noční potvrzené (≤ 3,9 mmol/l) nebo závažné noční hypoglykémie. Znamená to, že léčba Gla‑300 představuje po potenciálně zranitelnější starší diabetiky účinnou a zároveň bezpečnější možnost léčby.

Antidiabetikum se stanoveným KV bezpečnostním profilem

Kardiovaskulární (KV) bezpečnost antidiabetik je parametrem, který je v moderní diabetologii nadřazen účinnosti antidiabetických léků. V roce 2008 vydala americká léková agentura FDA nařízení, že každý nový lék musí absolvovat klinickou studii, která potvrdí jeho neutrální vliv na výskyt KV příhod. Diabetologie se tak v relativně krátkém časovém rozmezí dočkala už několika významných velkých studií, které potvrdily bezpečnost inzulinu glargin (ORIGIN), tří inhibitorů DPP‑4 (SAVOR, EXAMINE, TECOS), agonisty GLP‑1 receptoru lixisenatidu (ELIXA) a nejnověji též zástupce nejmladší lékové skupiny inhibitorů SGLT‑2 (EMPA‑REG OUTCOME). Již v červnu 2015 na kongresu Americké diabetické asociace (ADA) byly představeny úplné výsledky studie fáze IIIb ELIXA, která byla designována pro zhodnocení kardiovaskulární (KV) bezpečnosti prandiálního agonisty GLP‑1 receptoru lixisenatidu (Lyxumia) u pacientů s diabetem 2. typu a vysokým KV rizikem. Lixisenatid dosáhl předem specifikovaných kritérií non‑inferiority ve srovnání s placebem ve složeném primárním endpointu KV mortality, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris. Ve studii ELIXA nebyly zachyceny signály pro zvýšení rizika srdečního selhání, pankreatitidy, karcinomu pankreatu nebo závažné symptomatické hypoglykémie. Lixisenatid byl celkově pacienty dobře snášen. Studie ELIXA tak poskytla relevantní důkazy o KV bezpečnostním profilu (včetně vlivu na srdeční selhání) agonisty GLP‑1 receptoru lixisenatidu, které nejsou zatím u jiných zástupců z této lékové skupiny k dispozici.

Zdroj: