Nová dimenze kontroly krevního tlaku a kardiovaskulární prevence
Ve své úvodní přednášce hovořil prof. Špinar o významu správně zvolené strategie léčby hypertenze. Hypertenze je stále závažný problém kardiologie. Navzdory znalostem o účinku léčby a aktuálním doporučením dosahuje v průměrné české populaci kontrolovaného krevního tlaku (TK) jen necelých 20 % pacientů, jak vyplývá z projektu Czech Post-MONICA. Jednou z příčin je nedostatečné používání kombinační léčby, kterou vyžaduje až 80 % hypertenzních pacientů. Přičemž v již zmíněném projektu Czech Post-MONICA mělo vletech 2000/2001 kombinaci dvou a více antihypertenziv pouze 53 % léčených hypertoniků. Na nutnost kombinační léčby poukazují i současná doporučení České společnosti pro hypertenzi, která mimo jiné umožňují zahájení léčby kombinací dvou antihypertenziv, je-li TK o 20/10 mm Hg nad normu, tj. > 160/100 mm Hg.
Současné požadavky na kombinační léčbu jsou použití léků s rozdílným, pokud možno komplementárním mechanismem účinku, který tak zajistí vyšší účinnost s minimalizací nežádoucích účinků souvisejících s některou složkou přípravku. Moderní kombinační léčba by také svým pacientům měla poskytnout větší specifickou ochranu cílových orgánů a nižší riziko KV příhod. Použití fixních kombinací navíc zajistí lepší dodržování léčebného režimu (compliance), a tedy i vyšší antihypertenzní účinnost, jak doložil ve své metaanalýze Law a kol.
Zohledňovat přidružené rizikové faktory a choroby
V registru REACH mělo 90 % hypertenzních pacientů tři a více rizikových faktorů. To odpovídá i skutečné klinické praxi, kdy naprostá většina hypertoniků má přítomen některý z rizikových faktorů (nejčastěji kouření, dyslipidémie) či přidružené onemocnění (ischemickou chorobu srdeční - ICHS). Proto je při volbě antihypertenzní léčby nutné brát v úvahu také přítomnost přidružených onemocnění či rizikových faktorů. "Kontrola hypertenze je velmi důležitá, ale existuje celá řada klinických situací, kdy upřednostňujeme určitou třídu nebo třídy antihypertenziv před jinými díky důkazům," uvedl ve svém sdělení prof. Špinar. Poskytl zároveň řadu důkazů, například ze studie EUROPA, která ukázala, že inhibitor ACE perindopril u nemocných s ICHS snižuje mortalitu/morbiditu i při TK < 140/90 mm Hg, ze studie ADVANCE, kde kombinace inhibitoru ACE perindoprilu s indapamidem snížila u nemocných s diabetem bez ohledu na přítomnost hypertenze celkovou a kardiovaskulární mortalitu a morbiditu, a v neposlední řadě z tlakové větve studie ASCOT, která ukázala, že stejný pokles krevního tlaku může být provázen rozdílným poklesem mortality, a tedy že na výběru antihypertenziva záleží.
Význam kontroly TK v prevenci kardiovaskulárních příhod je natolik významný, že je potřebné hledat další možnosti účinné antihypertenzní léčby v kontextu prokazatelně účinných antihypertenzních strategií. "To si uvědomují rovněž současná česká, ale i evropská doporučení pro léčbu hypertenze. Fixní kombinace jsou u nás v České republice a také jinde ve světě k dispozici, aby umožnily užívání dvou účinných látek v jediné tabletě, a tím zajistily optimální compliance s léčbou," uzavřel prof. Špinar.
Prodloužení délky života - úspěch kardiologie
Prof. r. Ferrari uvedl svou přednášku úspěchem, kterým se kardiologie může pochlubit. Za posledních 50 let se prodloužila očekávaná délka života o deset let. Kardiologie se na tomto prodloužení podílí plnými sedmi lety! Na zlepšení prognózy nemocných s kardiovaskulárním (KV) onemocněním se významnou měrou podílela také farmakoterapie. Klíčem tohoto úspěchu, jak uvedl prof. Ferrari, je relativně jednoduchý koncept: kontinuální progrese kardiovaskulárního onemocnění, která vede k rozdílným, ale zároveň spolu souvisejícím klinickým příhodám, tzv. kardiovaskulární kontinuum.
Tento model progrese KV onemocnění začíná přítomností rizikových faktorů, jako jsou hypertenze, dyslipidémie či diabetes mellitus, a vede přes ischemickou chorobu srdeční k infarktu myokardu, srdečnímu selhání až k úmrtí. Velmi důležitou roli v tomto kontinuu hraje progrese aterosklerózy a poškození endotelu.
Z klinických studií zaměřených na různé oblasti KV kontinua víme, že je možné přerušit tento řetězec příhod. V tomto ohledu je zcela nezastupitelné postavení inhibitorů ACE, které se uplatňují v různých fázích KV kontinua, od nekomplikované hypertenze až po manifestní KV onemocnění. Prof. Ferrari uvedl, že v této oblasti je nejvíce dat ze studií s perindoprilem, jehož příznivé účinky byly ve studiích ADVANCE, ASCOT, EUROPA, PROGRESS, PREAMI a PEP CHF dokumentovány u více než 50 000 nemocných. Prof. Ferrari si následně položil otázku, jakými mechanismy uplatňuje perindopril své kardioprotektivní účinky?
Nejen příznivý účinek na pokles krevního tlaku
Nepochybně se na příznivém účinku podílí vliv na pokles TK. Studie EUrOPA ale rovněž ukázala, že příznivý vliv perindoprilu byl přítomen bez ohledu na vstupní hodnoty TK, byl přítomen i u pacientů, u nichž nedošlo k poklesu TK během léčby a pokles ve výskytu KV příhod byl vyšší, než lze přisoudit samotnému poklesu TK. Druhým mechanismem vysvětlujícím příznivý vliv perindoprilu je protekce endotelu a následné zpomalení, či dokonce zastavení procesu aterosklerózy. Chronická nadměrná exprese tkáňového ACE pacientů s manifestní iCHS poškozuje rovnováhu mezi angiotensinem II a bradykininem s následnou dysfunkcí endotelu. Perindopril snižuje tvorbu angiotensinu II, tím brání vasokonstrikci, snižuje adhezi molekul a růstových faktorů, snižuje oxidativní stres a brání nadměrné apoptóze buněk. Zároveň brání nežádoucí degradaci bradykininu, umožňuje tak vasodilataci a brání apoptóze buněk. Pro tyto mechanismy dnes máme důkazy z klinické studie PERTINENT (podstudie EUROPA), která sledovala markery endoteliální funkce. Ukázala mimo jiné, že perindopril normalizoval u pacientů s ICHS rovnováhu mezi angiotensinem II a bradykininem, snížil ukazatele zánětu, bránil apoptóze buněk. Je pravděpodobné, že se v tomto případě nejedná o skupinový efekt, vysvětlením může být rozdílná afinita ke tkáňovému ACE, penetrace do aterosklerotického plátu.
Svou roli v patogenezi KV kontinua mají rovněž buňky hladké svaloviny cév, které jsou zodpovědné za udržení tonu cévního řečiště. Blokátory kalciových kanálů snižují přísun iontů vápníku do buněk hladké svaloviny cév a vedou tak k vasodilataci. Tento účinek blokátorů kalciových kanálů je ale odlišný od vasodilatačního účinku inhibitorů ACE. inhibitory ACE způsobují vasodilataci zvýšením hladin bradykininu a také zvýšenou tvorbou NO v endotelu, přičemž oba tyto mechanismy způsobují vasodilataci. Tento synergický účinek inhibitorů ACE a blokátorů kalciových kanálů je jistě klinicky velmi zajímavý nejen pro možnost účinné kontroly TK, ale také pro další zpomalení remodelace na úrovni cév a vaskuloprotekci. Prof. Ferrari uzavřel své sdělení připomenutím postavení inhibitorů ACE a blokátorů kalciových kanálů v doporučeních Evropské kardiologické společnosti a otázkou, zda bude možné použít kombinaci perindoprilu a blokátoru kalciových kanálů nejen samostatně, ale také jako fixní kombinaci.
Význam endoteliální dysfunkce
Odpověď se ve své přednášce pokusil dát prof. Linhart, který se zaměřil na doklady o synergickém účinku kombinace perindoprilu a amlodipinu. V duchu kardiovaskulárního kontinua uvedl, že cílem léčby hypertenze dnes již není jen zpomalit progresi již manifestního KV onemocnění, ale vhodně zvolenou léčbou se zaměřit na klinické stavy předcházející vzniku manifestního KV onemocnění. Dnešní terapeutickým cílem je tedy vaskulární, či dokonce endoteliální dysfunkce, jejich ovlivnění léčbou by mohlo oddálit, či dokonce zabránit progresi do manifestního onemocnění a tak významně zlepšit prognózu nemocného. Z klinické praxe víme, že s přibývajícím věkem ztrácí arteriální řečiště poddajnost. Důsledkem toho jsou nejen vzestup systolického TK s věkem, ale také zvýšený pulsní tlak.
Ztráta poddajnosti také způsobuje zhoršenou myokardiální spotřebu a dodávku O2. V současnosti jsme schopni vyšetřit funkční stav cévního řečiště. Jednou z možností je neinvazivní záznam rychlosti šíření pulsní vlny, která má velmi dobrý korelát s prognózou nemocného. Anatomie arteriálního stromu umožňuje současné šíření dopředné a odražené pulsové vlny. Odražená vlna může při snížené poddajnosti arteriálního řečiště významně navýšit pulsní tlak. Míru, jakou se odražená pulsní vlna podílí na vzestupu pulsního tlaku, vyjadřuje augmentační index, jeho zvýšená hodnota vypovídá o zvýšeném riziku KV příhody či úmrtí.
Dnes jsme schopni funkční stav cévního řečiště nejen vyšetřit, ale především léčebně ovlivnit. Víme také, že různé skupiny antihypertenziv různě ovlivňují centrální aortální a periferní TK. Studie Morgana a spol. ukázala, že pouze inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů snížily j ak periferní brachiální, tak centrální aortální TK. Studie s perindoprilem ukazují jeho schopnost příznivě ovlivnit strukturu a funkci arteriálního řečiště. Léčba perindoprilem je schopna zpomalit rychlost šíření pulsní vlny, ve studii REASON snížila augmentační index, ve studii DAPHNET zvýšila poddajnost karotických tepen a vedla k regresi remodelace na úrovni malých rezistenčních arteriol. Obdobně amlodipin ve studii PREVENT snížil intimomediální tloušťku karotid, ve studii NORMALIZE vedl k regresi aterosklerotických plátů. Z metaregresní analýzy Verdecchii a kol. navíc vyplývá, že příznivý vliv inhibitorů ACE a blokátorů kalciových kanálů se uplatňuje rozdílnými mechanismy. inhibitory ACE jsou účinnější na snížení rizika KV příhod a blokátory kalciových kanálů naopak na pokles cévních mozkových příhod (CMP).
Vliv na centrální hemodynamiku
Výše zmíněnému příznivému ovlivnění hemodynamiky velkých tepen odpovídá zlepšená prognóza hypertenzních pacientů. Ve studii CAFE (podstudie ASCOT) byl měřen nejen periferní brachiální TK, byla také měřena pulsní vlna radiální arterie neinvazivně aplanačním tonometrem.
Oba léčebné režimy amlodipin a perindopril i atenolol a thiazid ovlivnily periferní brachiální TK srovnatelně, centrální hemo -dynamiku však ovlivnily rozdílně, amlodipin a perindopril snížil centrální systolický TK oproti srovnávané léčbě významně více (rozdíl -4,3 mm Hg, p < 0,0001). "To je nepochybně jedním z vysvětlení příznivého účinku amlodipinu a perindoprilu na pokles kardiovaskulární mortality a dalších sledovaných parametrů studie ASCOT. Dalším vysvětlením by mohla být metabolická výhodnost kombinace amlodipinu a perindoprilu oproti atenololu a thiazidu," uvedl prof. Linhart. To opět dokládá studie ASCOT. Zkřížením lipidové a tlakové větve studie ASCOT se navíc ukázalo, že protektivní účinek statinu se uplatnil v kombinaci s amlodipinem + perindoprilem, nikoliv však v kombinaci s atenololem + thiazidem. Tyto výsledky jsou v souladu nejen s již zmíněnou studií ACCOMPLiSH, ale také s nedávno prezentovanou analýzou ze studie EUrOPA. Ukázala, že z příznivého účinku perindoprilu měli největší prospěch ti nemocní, kteří při vstupu do studie užívali blokátor kalciového kanálu.
"Kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciového kanálu efektivně ovlivňuje hemodynamiku velkých tepen, působí metabolicky šetrně a je účinnější v ovlivnění KV morbidity a mortality než srovnávané kombinace," uzavřel své sdělení a celé symposium prof. Linhart.
Zdroj: