Nová doporučení pro očkování v rámci prevence onemocnění souvisejících s HPV

Na webináři s tématem doporučení pro očkování v rámci prevence onemocnění asociovaných s infekcí HPV diskutovali přední odborníci – MUDr. Vladimír Dvořák, Ph.D., předseda České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP, MUDr. Michal Mihula, zástupce primáře oddělení gynekologie a porodnictví Městské nemocnice Ostrava, a doc. RNDr. Marek Petráš, Ph.D., vakcinolog.

„Otázkou je, zda jsou současná doporučení pro očkování proti HPV skutečně nová. Česká gynekologická společnost svá doporučení nemění příliš často. Čekali jsme dlouho na stanovisko vakcinologů, které však nepřicházelo, proto jsme vytvořili vlastní, jednoduché a prakticky využitelné doporučení pro terén. Vakcinologové nyní zveřejnili rozsáhlý materiál, který má spíše charakter přehledové práce, a ne praktického doporučení,“ řekl úvodem MUDr. Dvořák a dodal, že pro členy České gynekologické a porodnické společnosti zůstává platné doporučení této odborné společnosti. „Doporučení nejsou úplně nová, ale jsou potřebná, protože bohužel stále existuje celá řada různých mýtů a omylů a setkáváme se s tím všichni v praxi,“ doplnil MUDr. Mihula.

Sedm bodů doporučení očkování proti HPV

1. Očkování ve věku 11 až 14 let

Očkování proti HPV se doporučuje u všech dětí ve věku od 11 let do dovršení 15 let bez ohledu na pohlaví. Očkování je pro tuto kohortu hrazeno z veřejného zdravotního pojištění a je dvoudávkové.

„Častým dotazem z praxe je, zda 11 let není příliš brzy,“ řekl MUDr. Mihula a zároveň odpověděl, že tomu tak není, neboť imunitní odpověď je v tomto věku optimální. „Nebránil bych se ani posunutí k devátému roku věku. Stále častěji se totiž ukazuje, že čím dřív se očkování zahájí, tím delší je ochranný efekt,“ doplnil.

Vakcína proti HPV prokázala vysokou účinnost při očkování před expozicí jak u vysoce rizikových, tak nízce rizikových typů viru. Očkování dosud neprokázalo významný pokles protekce v průběhu času, a proto dřívější vakcinace stále poskytuje ochranu v dospívání i rané dospělosti.

2. Očkování osob ve věku 15 let a starších

Doporučuje se očkovat osoby ve věku 15 let a starší, které dosud nebyly očkovány vakcínou proti HPV, bez ohledu na jejich pohlaví. Catch‑up vakcinace se doporučuje, aby se zabránilo onemocněním souvisejícím s HPV a přispělo se k jejich eliminaci.

Osoby ve věku od 15 let již nemají nárok na plnou úhradu a očkovací schéma je třídávkové. „Smysl má očkování v jakémkoli věku, přičemž moderní nonavalentní vakcína nemá horní věkový limit,“ řekl MUDr. Mihula a vysvětlil, že z hlediska epidemiologického očkovaný jedinec nejen snižuje své vlastní riziko onemocnění, ale zároveň virus nešíří dál.

Provádět HPV test před očkováním nedává smysl. Jedinec může být pozitivní na jeden typ, ale chráněn bude proti ostatním.

3. Očkování po excizním výkonu na děložním čípku

„Hodně diskutovaným tématem je očkování proti HPV u žen, které podstoupí nebo podstoupily konizaci. U těchto žen se v praxi prokázalo, že nejsou odolné proti infekci lidským papilomavirem a jsou v riziku tvorby přednádorové změny nebo nádoru. Přirozená infekce žádnou trvalou imunitu nezanechává. Určitě je tedy vhodné vakcinaci nabídnout,“ uvedl MUDr. Dvořák a dodal, že stále není přesně stanoveno, zda před výkonem, nebo po něm.

„Je to spíše vědecká debata, ale z praktického hlediska je při průkazu přednádorové léze vhodné ženu o možnosti vakcinace poučit a nabídnout ji. I kdybychom měli chránit ženu před riziky dalších genotypů, pak to stojí za to,“ doplnil.

Doc. Petráš dodal, že za největší problém považuje právě ty jedince, u kterých infekce perzistuje. „Pokud je tedy jakákoli šance, že souběžně s tím ex­ciz­ním výkonem dojde k eliminaci HPV a následně k nějaké protekci proti reinfekci, je třeba tuto možnost využít,“ zdůraznil.

„Vakcína je zcela logické doporučení. Navíc si musíme uvědomit, že HPV není asociována jenom s cervikálními lézemi, ale může napadnout další, nejenom genitální lokality. Takže určitě je dobře o vakcinaci uvažovat,“ souhlasil MUDr. Dvořák, který participuje na studii fáze III použití vakcíny v indikaci karcinomu hlavy a krku. Studie stále probíhá, ale předběžná data naznačují pozitivní výsledky.

Přínos vakcinace po konizacích dokládají příznivá data řady klinických studií vycházejících z retrospektivních analýz nebo post hoc analýz vakcinačních studií. Dvě recentní prospektivní randomizované studie (VACCIN a Novel) hypotézu o redukci reinfekcí nepotvrdily a benefit vakcinace nedoložily ani při subanalýze sledovaných kohort podle věku, typu vyvolávající infekce nebo stavu chirurgických okrajů.

Studie VACCIN má mnohé nedostatky

Studie VACCIN, která byla provedena v Nizozemsku a byla již publikována, má podle odborníků mnohé metodologické nedostatky týkající se například velikosti vzorku a sběru dat nebo údajových nesrovnalostí v Kaplanových–Meierových grafech. Zásadní problém odborníci vidí v hodnocení resekčních okrajů konizátů. Autoři studie uvádějí, že v Nizozemsku se standardně pozitivita okrajů nevyhodnocuje; na základě připomínek recenzentů však doplnili analýzu přibližně u 130 vzorků, z nichž 55 procent mělo pozitivní okraj. To výrazně kontrastuje s českými daty, kde dlouhodobý průměr činí pouze 18 procent pozitivních okrajů.

Po dvou letech zůstalo v analýze pouze cca 250 žen, tedy čtvrtina původního počtu, což je neobvykle vysoký dropout pro údajnou klinickou studii. Z těchto důvodů se diskutující přiklánějí k závěru, že se pravděpodobně nejednalo o striktně klinické hodnocení, ale spíše o prospektivní kohortovou (kvaziexperimentální) studii s prvky randomizace a částečným zaslepením.

Česká gynekologická a porodnická společnost ČLS JEP nadále doporučuje vakcinaci proti HPV u žen s diagnostikovanou prekancerózou děložního hrdla podporovat, ale vždy ji zvažovat individuálně a s plným poučením pacientky o současných znalostech evidence‑based medicíny. Vakcínu lze aplikovat před ošetřením i po něm. Lze využít alternativního očkovacího schématu a podat druhou dávku za 1 měsíc.

K bezpečnosti vakcín proti HPV se vyjádřil MUDr. Dvořák a řekl, že tyto vakcíny patří k těm nejbezpečnějším, protože neobsahují žádnou část viru, jsou to synteticky vytvořené částice. „Pochyby některých lékařů jsou v tomto smyslu skutečně zavádějící,“ zdůraznil.

4. Dodatečné očkování po dokončené vakcinaci pro rozšíření ochrany

U osob, které již absolvovaly kompletní očkovací schéma 2valentní nebo 4valentní vakcínou proti HPV, se doporučuje zvážit očkování 9valentní vakcínou proti HPV pro rozšíření ochrany proti dalším typům HPV. Je možné aplikovat kompletní očkovací schéma 9vHPV vakcíny osobám v minulosti očkovaným 2vHPV nebo 4vHPV vakcínou.

5. Doporučené dávkovací schéma

U osob, které zahájí očkování proti HPV před dovršením 15 let, se doporučují dvě dávky vakcíny. Druhá dávka vakcíny proti HPV by měla být podána za 5 až 13 měsíců po první dávce. V případě, že je druhá dávka podána dříve než za pět měsíců po první dávce, musí se vždy aplikovat třetí dávka.

U osob ve věku 15 let a starších se očkování provádí aplikací tří dávek HPV vakcíny ve schématu 0, 2, 6 měsíců. Druhá dávka se má podat nejméně 1 měsíc po první dávce a třetí dávka se má podat nejméně 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky mají být podány v průběhu jednoho roku.

6. Populace s vyšší mírou rizika – imunokompromitovaní, včetně HIV pozitivních

U imunokompromitovaných osob se doporučují tři dávky HPV vakcíny ve schématu 0, 1–2, 6 měsíců bez ohledu na věk dle individuálního posouzení stavu a rizik.

7. Nedodržení doporučeného očkovacího schématu

V kohortě, u které jsou doporučeny dvě dávky vakcíny, se aplikuje třetí dávka, dojde‑li ke zkrácení intervalu mezi 1. a 2. dávkou pod 5 měsíců.

Prodloužený interval mezi dávkami – nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti vakcín v případě prodloužení intervalu mezi jednotlivými dávkami ve schématu, doporučuje se individuální přístup s přihlédnutím k délce intervalu.

Konizace a očkování proti HPV – populační kohortová studie v České republice

Retrospektivní kohortová studie z České republiky hodnotí, jak profylaktické i postkonizační očkování proti HPV ovlivňuje riziko opakovaného výskytu cervikální intraepiteliální neoplazie vyšších stupňů (CIN2+) a jakou roli v tomto vztahu hraje stav okrajů po konizaci. Analýza více než 10 000 žen ukazuje, že obě formy očkování významně snižují riziko recidivy, přičemž největší přínos byl pozorován u žen s pozitivním okrajem konizátu – u nich vakcinace přiblížila míru rekurencí k výsledkům žen s negativním okrajem. Studie tak potvrzuje silný a konzistentní preventivní efekt vakcinace proti HPV nejen před vznikem onemocnění, ale také po léčbě cervikálních lézí.

„Letos jsme publikovali naši kohortovou studii, která se zaměřila na efekt očkování proti HPV provedeného buď profylakticky, nebo dokončeného po konizaci s ohledem na znalost pozitivity okraje konizátu. Sekundární analýzy byly zaměřeny na hodnocení tohoto efektu bez ohledu na načasování očkování a také na přítomnost jakékoli dys­pla­zie, včetně lézí nízkého nebo neurčitého stupně (CIN1+). Studie využila data shromážděná během posledních 15 let v centrální laboratoři Unilabs Pathology k. s. v České republice,“ řekl autor studie doc. Petráš.

Výsledky primární analýzy

Z více než 10 000 konizovaných žen bylo téměř 1 600 očkovaných. Zatímco z kohorty neočkovaných žen muselo 513 podstoupit rekonizaci z důvodu CIN2+, což představovalo 15 na 1 000 žen za rok, u profylakticky očkovaných to bylo jen šest na 1 000 žen za rok a u žen očkovaných po konizaci jen tři na 1 000 žen za rok. Prokázalo se tedy, že obě načasování HPV očkování redukují riziko rekonizace o 54 procent, resp. o 74 procent. Tento výsledek byl nejen statisticky významný, ale také robustní (s vysokou statistickou silou). Navíc byl také v souladu s výsledky předchozí metaanalýzy stejných autorů (viz grafy).

Pozitivní okraj odstraněné léze mělo téměř 1 800 žen, z nichž rekonizaci podstoupilo 272 neočkovaných a jen 12 očkovaných profylakticky nebo po konizaci. Zatímco u neočkovaných žen dosahovala míra rekurence 52 případů na 1 000 žen za rok, u žen profylakticky očkovaných se tato míra snížila na 15 a u žen očkovaných po konizaci na 10 případů na 1 000 žen za rok. Podle očekávání byla míra rekurencí u žen s negativním okrajem konizátu významně nižší, tj. sedm případů u neočkovaných, čtyři případy u profylakticky očkovaných a dva případy u žen očkovaných po konizaci. Je však zajímavé, že nové HPV očkování po konizaci žen s pozitivním okrajem konizátu přibližuje míru rekurencí CIN2+ na úroveň žen sice neočkovaných, ale s negativním okrajem. Z toho lze odhadovat, že by toto očkování výrazně snížilo rizika opakované konizace zejména u žen, které do té doby nebyly očkovány a konizace nebyla dokonalá.

Výsledky sekundárních analýz

Ve srovnání s neočkovanými ženami se míra rekurence snížila o 73 procent po očkování po konizaci a o 54 procent po profylaktickém očkování, v obou případech se statistickou významností větší než 80 procent. Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky primární analýzy a potvrzují konzistentní účinky vakcíny na rekurenci CIN1+ bez ohledu na stav okraje konizátu.

Očkování proti HPV snížilo riziko recidivy CIN2+ o 67 procent a jakékoli dys­pla­zie o 65 procent, bez ohledu na časování očkování. Tento výsledek odpovídá celkovému účinku vakcíny, který činí 70 procent. Účinek byl významnější u konizátů s pozitivním okrajem, kde došlo ke snížení rekurence CIN2+ o 74 procent oproti 58 procentům u konizátů s negativním okrajem.

Výsledky podskupinových analýz

• Typ vakcíny proti HPV se ukazuje jako klíčový. Největší snížení rekurence CIN2+ (83 %) bylo pozorováno u žen, které dostaly 9vHPV vakcínu po konizaci.
• Bez ohledu na očkování bylo riziko rekurence nižší u žen mladších 30 let a vyšší u žen nad 45 let ve srovnání se skupinou 30–44 let.
• Výrazný účinek se projevil již v prvních šesti měsících po konizaci u žen s neúplným i úplným očkováním proti HPV. Profylaktické očkování snížilo rekurenci nemoci o 80 procent a postkonizační o 89 procent.
• Účinek byl výraznější, i když statisticky nevýznamný, u žen očkovaných ve věku do 18 let, se snížením rekurence o 85 procent oproti 45% redukci u žen očkovaných ve věku po 18. roce.

U žen, které podstoupily očkování před konizací nebo po konizaci, došlo k rychlému nástupu účinku. To naznačuje, že adaptivní imunita, ať už vyvolaná nedávným částečným očkováním, nebo přetrvávající z předchozí imunizace, může přispívat stejnou měrou k ochrannému účinku.

„Lze konstatovat, že naše kohortová studie přispěla k dalšímu pochopení významu očkování proti HPV a přinesla nové poznatky zejména s ohledem na stav okraje konizátu,“ řekl na závěr doc. Petráš.