Nová generace inzulinu úspěšně bojuje s hypoglykémií

Letošní 78. vědecké zasedání ADA (American Diabetes Association), které se konalo od 22. do 26. června v Orlandu na Floridě, nabídlo i letos zdravotnickým profesionálům příležitost sdílet nové poznatky a nápady ve výzkumu a léčbě diabetu. Během pěti dnů měli účastníci přístup k více než 2 800 původním výzkumným prezentacím a mohli diskutovat s více než 13 000 odborníky z celého světa.

S velkým zájmem byla očekávána prezentace výsledků studie BRIGHT – první, která srovnává účinnost a bezpečnost inzulinu glargin 300 U/ml (n = 466) a inzulinu degludek (n = 463). Šlo o 24týdenní multicentrickou otevřenou studii, která probíhala v 158 centrech v šestnácti zemích. Jejím primárním cílem bylo prokázat non‑inferioritu inzulinu glargin 300 U/ml vůči inzulinu degludek ve změně koncentrace HbA_1c, sekundárními cíli byl výskyt a četnost hypoglykémie a dalších nežádoucích účinků. Tomuto prvnímu přímému randomizovanému srovnání obou inzulinů předcházela publikace dvou clampových studií, z nichž jedna prokázala nižší glykemickou variabilitu při podání inzulinu glargin 300 U/ml, zatímco druhá naopak při podání inzulinu degludek.

Do studie BRIGHT bylo zařazeno 929 pacientů s DM 2. typu nedostatečně kontrolovaných na léčbě perorálními antidiabetiky s agonisty receptorů pro GLP‑1 nebo bez nich. Studie se skládala z úvodního titračního období 0–12 týdnů a poté 12týdenního udržovacího období. Dávka inzulinu byla titrována nejméně jednou týdně dle cílové hodnoty SMPG nalačno 4,4–5,6 mmol/l, pacienti pokračovali v neinzulinové léčbě po celou dobu studie a inzuliny byly podávány jednou denně mezi 18.00 a 20.00.

Během titračního 12týdenního období studie byla u pacientů léčených inzulinem glargin 300 U/ml nižší četnost (příhoda/ pacient/rok) hypoglykémie o 23 procent (≤ 3,9 mmol/l) a o 43 procent (≤ 3,0 mmol/l) než u pacientů léčených inzulinem degludek, výskyt hypoglykémie byl nižší o 26 procent (≤ 3,9 mmol/l) a o 37 procent (≤ 3,0 mmol/l) s inzulinem glargin 300 U/ml oproti inzulinu degludek (p < 0,05). Výskyt hypoglykémie kdykoli během dne v průběhu 24 týdnů studie byl u obou přípravků srovnatelný (66,5 % inzulin glargin vs. 69,0 % inzulin degludek).

Studie prokázala, pro mnohé možná trochu překvapivě, non‑inferioritu inzulinu glargin 300 U/ml při snížení HbA_1c a výskytu hypoglykémií, a dokonce nižší výskyt a četnost hypoglykémií u pacientů léčených inzulinem glargin 300 U/ml v titračním období. Kromě uvedeného rozdílu v titračním období byly ostatní parametry v obou větvích srovnatelné. „Je třeba si uvědomit, že hypoglykémie patří k jedněm z největších obav pacientů s diabetem, zejména v počátečním období úprav dávky léků. Právě zkušenost s hypoglykémií, zejména v tomto časném období léčby, pak často může vést k tomu, že nemocní léčbu přeruší,“ komentovala příznivé výsledky studie BRIGHT hlavní investigátorka hodnocení doc. Alice Cheng, MD, University of Toronto. Tyto slibné výsledky tedy přinášejí důležité ujištění jak pro pacienty, tak pro zdravotníky, zejména v počátečním obtížném období terapie.

Potenciál kombinace inzulinu a gliflozinů

Inzulin je životně důležitým lékem pro nemocné s diabetem 1. typu (DM1T). Tato léčba je však spojena s celou řadou úskalí. Mezi ně patří riziko hypoglykémie a také zvýšení tělesné hmotnosti. Zátěž spojená s těmito problémy řadu nemocných limituje při dosahování cílových hodnot kontroly onemocnění. Jak se odborníci shodují, dlouhodobá průměrná koncentrace glukózy v krvi, vyjádřená hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), ještě nevypovídá o celkovém stavu nemocného, neboť nezachycuje kritické hodnoty, které mohou v každodenním životě pacienty významně ovlivnit – tedy především epizody hyperglykémie a hypoglykémie. Právě emocionální zátěž, na niž má vedle výkyvů glykémie (hypo‑ a hyperglykémie) během dne vliv i přírůstek hmotnosti, je při léčbě diabetu pro mnoho pacientů s DM1T zásadní. I z těchto důvodů jsou v centru pozornosti diabetologů klinická hodnocení, která se zaměřují na potenciál kombinace inzulinu a nových moderních antidiabetik, jako jsou glifloziny.

Na letošním zasedání ADA byly oznámeny výsledky analýzy studie Tandem 1 po prodloužení sledování v celkové délce 52 týdnů. Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze III, do které vstoupilo 793 dospělých diabetiků 1. typu, léčených v amerických centrech. Hodnotila přínos přidání sotagliflozinu k monoterapii inzulinem. Výsledky, které již byly také publikovány v časopise Diabetes Care, ukazují, že podávání sotagliflozinu 200 mg nebo 400 mg v kombinaci s inzulinem statisticky významně snižuje hodnoty HbA_1c a hmotnost u dospělých s DM1T ve srovnání s monoterapií inzulinem. V porovnání s kontrolní větví byl při užívání sotagliflozinu zaznamenán snížený výskyt hypoglykémie. Kromě toho více pacientů užívajících sotagliflozin v kombinaci s optimalizovaným inzulinem dosáhlo cíle – průměrné koncentrace glukózy pod cílovou hodnotou doporučenou ADA, a to bez těžké hypoglykémie a bez diabetické ketoacidózy (DKA), což je také považováno za značný klinický přínos.

„Tyto výsledky dnes představují důkaz dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti sotagliflozinu a zdůrazňují potřebu nových možností léčby lidí s diabetem 1. typu. Většina pacientů při léčbě inzulinem v monoterapii nedosahuje terapeutických cílů. Bude‑li schválen, může být sotagliflozin v kombinaci s inzulinem důležitou možností léčby u pacientů s DM1T,“ uvedl investigátor studie Dr. John Buse, PhD, ředitel Diabetes Center a ředitel Translational and Clinical Sciences Institute, University of North Carolina School of Medicine v Chapel Hill.

Jak se odborníci shodli, důležité je, že sotagliflozin v kombinaci s inzulinem pomohl pacientům dosáhnout cílové koncentrace glukózy a současně také snížil výskyt závažné hypoglykémie. Vzhledem k tomu, že stále existuje potřeba perorálních terapeutických látek používaných ve spojení s inzulinem pro zlepšení možností léčby u lidí s DM1T, očekává se, že by sotagliflozin mohl sehrát významnou roli.

Obdobně i výsledky další studie fáze III Tandem 2 (n = 782), která se uskutečnila v 96 centrech Evropy, potvrdily, že sotagliflozin v obou dávkách v kombinaci s inzulinem výrazně snížil HbA_1c, tělesnou hmotnost a celkovou denní dávkou inzulinu. I zde se ukázalo, že pozitivní účinky sotagliflozinu na kontrolu glykémie a další výsledky pozorované u pacientů po 24 týdnech přetrvaly i po 52 týdnech sledování.

Jak uvedl dr. Thomas Danne, MD, vedoucí diabetologického centra v německém Hannoveru, v této studii pacienti léčení sotagliflozinem jednoznačně vykazovali lepší glykemickou kontrolu než nemocní, kteří dostávali placebo, čímž se posílily pozitivní výsledky pozorované v celém programu se sotagliflozinem.

Analýza studie NEO1

Pacienti s DM1T obvykle trpí až dvěma epizodami hypoglykémie týdně a navzdory vývoji možností léčby se tato zátěž během několika posledních desetiletí podstatně nesnížila. Nízká koncentrace glukózy je velmi nepříjemnou příhodou, která v závažném případě vyžaduje lékařskou pomoc. Zkušenost s hypoglykémií může také mít psychologický dopad na pacienta, což snižuje jeho motivaci dodržovat předepsaný léčebný režim, a může tak mít významný negativní dopad na dlouhodobé zdravotní výsledky. Je potvrzeno, že častý výskyt hypoglykémií zvyšuje celkovou mortalitu nemocných.

Řešit potřeby diabetiků si kladl za cíl i rozsáhlý výzkumný program porovnávající účinnost různých inzulinů s dlouhodobým účinkem. Prospektivní německá studie NEO1 (n = 397) sledovala dospělé pacienty s DM1T, kteří byli převedeni na dlouhodobě působící inzulin glargin 300 U/ml (Gla‑300; Toujeo) z jiných dlouhodobě působících inzulinů (inzulin degludec, inzulin glargin 100 jednotek/ml – Gla‑100, inzulin detemir nebo NPH inzulin). Tato analýza zkoumala data 181 pacientů po dvanácti měsících léčby.

Porovnání dat ukázalo klinické zlepšení dvanáct měsíců od přechodu na Gla‑300 z jiného dlouhodobě působícího inzulinu. Konkrétně došlo k dlouhodobému snížení koncentrace glukózy s podobným výskytem hypoglykémie u dospělých s diabetem 1. typu. Rovněž se potvrdilo snížení hodnot glukózy nalačno v plazmě (FPG) dvanáct měsíců po přechodu na Gla‑300.

„Studie NEO1 ukazuje, že Gla‑300 zlepšuje glykemickou kontrolu, aniž by se zvýšilo riziko výskytu hypoglykémie u lidí, u nichž je současná léčba režimem bazál‑bolus nedostatečná,“ řekl Mourad Behar, medicínský ředitel Europe Diabetes, Sanofi, podle něhož tyto důkazy potvrzují poznatky z předchozích klinických studií u pacientů s DM1T i data reálné praxe (real‑world evidence).

Studie NEO1 společně s klinickou studií III. fáze EDITION 4 ukazují oproti jiným dlouhodobě působícím inzulinům podobné nebo snížené riziko hypoglykémie u pacientů s DM1T, kteří užívají Gla‑300. Studie také prokázaly stabilnější a hladší profil glykémie při podávání Gla‑300 versus Gla‑100.

Analýza studie TOP‑2

Na ADA byla prezentována i real‑world data v podobě prospektivní observační analýzy německých, rakouských a švýcarských pacientů ze studie TOP‑2 (n = 1 662), ukazující u dospělých s DM2T po dvanácti měsících od přechodu na Gla‑300 signifikantní snížení výskytu epizod hypoglykémie v kteroukoli hodinu, zejména v noci. Studie rovněž prokázala snížení koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) a koncentrace glukózy nalačno v plazmě (FPG) po šesti měsících po přechodu na Gla‑300 z jiných dlouhodobě působících inzulinů, což bylo ještě výraznější po dvanácti měsících. Tato analýza zpracovává údaje 679 pacientů s údaji dostupnými po dvanácti měsících.

„U osob s diabetem 2. typu, u nichž dosavadní léčba nestačí ke kontrole onemocnění, ukazují výsledky studie TOP‑2 na potenciál Gla‑300. Tento lék je schopen vyvažovat křehkou rovnováhu snižování hodnot glukózy při současném snižování rizika výskytu hypoglykémie,“ dodává Mourad Behar, podle něhož důkazy z této observační studie ukazují, že přínosy léčby pozorované po šesti měsících trvají i po roce a jsou slibnou nadějí pro pacienty s DM2T.

Studie TOP‑2 spolu s předchozími studiemi z programů EDITION a DELIVER 3–8 demonstrují snížení rizika hypoglykémie u pacientů s DM2T oproti jiným dlouhodobě působícím inzulinům. Nižší riziko hypoglykémie ve srovnání s Gla‑100 bylo potvrzeno již v několika klinických studiích, které rovněž prokázaly stabilnější profil Gla‑300 oproti Gla‑100 a hladší profil s méně denními fluktuacemi u Gla‑300 také u pacientů s DM2T.

Vliv etnického původu na reakci na léčbu diabetu

Podle údajů Amerického střediska pro prevenci a kontrolu nemocí je u více než 50 procent hispánských mužů a žen předpoklad vzniku diabetu 2. typu. Tito lidé mají také zhruba o 50 procent vyšší riziko, že zemřou v důsledku DM2T, než obyvatelé bílé rasy. Navíc se ukazuje, že etnická příslušnost může ovlivňovat i reakci na léky, a to vzhledem k socioekonomickým podmínkám, životnímu stylu a v souvislosti s genetickými faktory.

V rámci letošního setkání ADA byly prezentovány i výsledky analýzy fáze III, v jejímž rámci Hispánci i nehispánští účastníci klinických studií dosáhli významného snížení dlouhodobé koncentrace glukózy (HbA_1c) při užívání přípravku Suliqua (inzulin glargin 100 jednotek/ml a lixisenatid, iGlarLixi) v porovnání s inzulinem glargin 100 jednotek/ml (Gla‑100). Tato analýza porovnala výsledky 301 hispánských pacientů s 1 211 nehispánskými ze dvou studií. Při screeningu byli v obou případech hispánští pacienti mladší a měli signifikantně nižší tělesnou hmotnost, BMI a FPG ve srovnání s nehispánskými pacienty. Klinické výsledky byly podobné u hispánských a nehispánských bílých účastníků. V obou studiích vykazovaly obě skupiny významně větší redukci oproti výchozím hodnotám HbA_1c a PPG s iGlarLixi vs. Gla‑100 (p < 0,0001).

„Diabetes 2. typu mimořádně silně postihuje obyvatele hispánského původu, proto je důležité porozumět potenciálnímu přínosu, jaký právě jim nové léčebné možnosti nabízejí. Tato nová analýza ukazuje zlepšení kontroly glukózy při používání přípravku iGlarLixi versus Gla‑100 v rámci klinických studií LixiLan, zejména u pacientů hispánského původu,“ uvedl Antonio Tataranni, senior viceprezident pro oblast diabetu a kardiovaskulární léčby společnosti Sanofi. Výsledky analýzy ukázaly, že hodnoty dokumentované symptomatické hypoglykémie (≤ 3,9 mmol/l) byly mírně nižší u hispánských než nehispánských pacientů. Hispánští účastníci zároveň vyžadovali podstatně méně inzulinu (p < 0,0001) v obou skupinách (LixiLan‑ ‑O i LixiLan‑L), přičemž v případě Lixi‑ Lan‑L došlo k signifikantnímu snížení dávky inzulinu u Hispánců léčených přípravkem iGlarLixi (p = 0,002).

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Sotagliflozin je experimentální perorální duální inhibitor dvou proteinů odpovědných za regulaci glukózy, známých jako sodíkoglukózový transportér typu 1 a 2 (SGLT‑1 a SGLT‑2). SGLT‑1 je zodpovědný za absorpci glukózy v gastrointestinálním traktu, SGLT‑2 je odpovědný za reabsorpci glukózy ledvinami.

Toujeo (inzulin glargin 300 U/ml; Gla‑300) je inzulin glargin nové generace. Jedná se o originální, nově formulovaný inzulin glargin, jenž má menší injekční objem a stabilnější a prodloužený farmakokinetický a farmakodynamický profil (PK/PD) ve srovnání s běžně používaným bazálním inzulinem Lantus (inzulin glargin 100 U/ml; Gla‑100). U přípravku Toujeo byl pozorován celkově plochý FK/FD profil a rovnoměrně rozložená expozice v průběhu 24 hodin v obou hodnocených dávkovacích schématech (0,4 a 0,6 U/kg/den).

Zdroj: MT