Nová kapitola v léčbě roztroušené sklerózy

Již XIV. olomoucké neuroimunologické sympozium s mezinárodní účastí se konalo uprostřed května v důstojném prostředí Arcibiskupského paláce v centru hanácké metropole. V rámci bloku satelitních sympozií pozvala společnost Roche dva řečníky – MUDr. Marka Peterku (Plzeň) a primářku MUDr. Martu Vachovou (Teplice), aby informovali o nadějném přípravku, který se chystá vstoupit na český trh. Ocrelizumab již byl schválen Evropskou lékovou agenturou a nyní je jeho životní cyklus ve stadiu jednání o zařazení do systému úhrad.

Sympoziu předsedala doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z VFN v Praze, která velmi krátce uvedla prvního řečníka, MUDr. Marka Peterku, aby ocrelizumab představil.

Ocrelizumab v klinických studiích OPERA I a II, ORATORIO

Doktor Marek Peterka se ujal představení klíčových registračních studií a mechanismu účinku ocrelizumabu. Jde o humanizovanou monoklonální protilátku zaměřenou proti povrchovému antigenu B lymfocytů CD20. Výhodou humanizovaných monoklonálních protilátek je jejich nižší imunogenicita (nenavozují tvorbu neutralizačních protilátek) a nižší výskyt reakcí na podání infuze s léčivým přípravkem (v 5–10 procentech podání).¹

Mechanismus působení ocrelizumabu

Po navázání ocrelizumabu na B lymfocyt dochází k atrakci makrofágů (působí fagocytózu závislou na protilátce) a NK buněk (působí cytotoxickou reakci závislou na protilátce), případně dojde k apoptóze. Sám ocrelizumab může způsobit cytotoxickou reakci závislou na komplementu. Výsledkem je selektivní deplece B lymfocytů, které exprimují antigen CD20. To jsou určitá vývojová stadia B lymfocytů: pre‑B lymfocyty, zralé B lymfocyty a paměťové B lymfocyty. Antigen CD20 není na časných prekursorech B lymfocytů a na plazmocytech.²

Studie OPERA I a OPERA II

Následně se doktor Peterka věnoval klinickým studiím OPERA I a II, které měly za úkol zhodnotit účinnost a bezpečnost ocrelizumabu u pacientů s remitentní‑relabující roztroušenou sklerózou (RR‑RS) a porovnat přípravek s interferonem β‑1a (IFNβ‑1a) u komparativní skupiny pacientů. Studie trvaly 96 týdnů a jejich primárním cílovým ukazatelem byl roční počet relapsů (ARR). K hlavním sekundárním cílovým ukazatelům patřily progrese disability na škále EDSS po 12 a 24 týdnech, počet T1 lézí gadolinium enhancujících v týdnech 24, 48 a 96 a počet nových a/nebo zvětšujících se T2 lézí ve 24., 48. a 96 týdnu.³

Populace v klinických studiích zahrnovala pacienty s RR‑RS ve věku 18–55 let, kteří prodělali dvě ataky za poslední dva roky nebo jednu ataku v posledním roce, s EDSS 0,0–5,5. Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 k aplikaci ocrelizumabu (1. a 2. dávka: 300 mg intravenózně podané v 1. a 15. dni, dále se pokračovalo dávkami 600 mg v 24. týdnu, v 48. týdnu a 96. týdnu), nebo k léčbě IFNβ‑1a (44 μg třikrát týdně). Všichni pacienti, kteří dokončili studii, i ti, kteří z ní odešli předčasně, byli monitorováni po dobu 48 týdnů, kdy byly sledovány pozdní nežádoucí účinky a počet B lymfocytů v periferní krvi.³

Výsledky u primárního cílového ukazatele přehledně znázorňuje graf 1. Ocrelizumab vedl ve studii OPERA I a II k 46% snížení ARR, respektive k 47% snížení ARR v porovnání s IFNβ‑1a.

Rovněž hodnocení sekundárních cílových ukazatelů dopadlo ve prospěch ocrelizumabu: při léčbě ocrelizumabem došlo k výrazné redukci progrese disability (o 40 procent) oproti IFNβ‑1a, což znázorňuje graf 2.³

V obou studiích měl ocrelizumab dramatický efekt na redukci počtu T1 gadolinium enhancujících lézí – o 94 procent, respektive o 95 procent v porovnání s IFNβ‑1a (graf 3).³

Velmi výrazný efekt měl ocrelizumab i na redukci T2 hyperintenzivních lézí, a to o 77 procent a 83 procent (graf 4).³

Při léčbě ocrelizumabem došlo i k redukci atrofizace mozku oproti IFNβ‑1a – o 23,5 procenta a o 23,8 procenta v 96. týdnu.

Nová analýza studií OPERA I a II z roku 2018 se zaměřila na dosažení dlouhodobého stavu NEDA (No Evidence of Disease Activity). V průběhu 96 týdnů dosáhlo NEDA při léčbě ocrelizumabem 47,7 procenta nemocných (u IFNβ‑1a to bylo 27,1 procenta). Analýza ukázala, že nejčastěji dochází k porušení NEDA v prvních 24 měsících na základě průkazu aktivity choroby na MR mozku. V případě provedení tzv. re‑randomizace ve 24. týdnu dochází k významnému navýšení podílu pacientů splňujících NEDA na 72,2 procenta pacientů léčených ocrelizumabem (41,9 procenta léčených IFNβ‑1a).⁴

Nejčastějšími nežádoucími účinky ocrelizumabu byly středně závažné reakce související s podáním infuze. Po opakovaných aplikacích ocrelizumabu četnost reakcí klesá. Frekvence výskytu nežádoucích účinků byla u obou přípravků totožná – 83,3 procenta, přičemž jen u 1,3 procenta pacientů vedly nežádoucí účinky k ukončení léčby ocrelizumabem. To svědčí o tom, že naprostá většina nežádoucích účinků byla lehkého až středně těžkého stupně.³

Výskyt nežádoucích účinků shrnuje tabulka.

Ocrelizumab u primárně progresivní RS

Cílem studie ORATORIO bylo ověřit účinnost a bezpečnost ocrelizumabu u pacientů s primárně progresivní RS (PP‑RS) v porovnání s placebem. Studie trvala 120 týdnů a primárním cílovým ukazatelem bylo procento nemocných s potvrzenou progresí disability po 12 týdnech. Za hlavní sekundární cílové ukazatele byly stanoveny: procento pacientů s prokázanou progresí disability potvrzenou po 24 týdnech, objem T2 lézí (do 120. týdne) a celkový objem mozku (od 24. do 120. týdne). Na studii byl kladen velký důraz, protože jde o první studii, která zkoumala ocrelizumab u nemocných s PP‑RS.

Do studie byli přijati pacienti s PP‑RS podle McDonaldových kritérií z roku 2005, ve věku 18–55 let, s EDSS 3,0–6,5, se zvýšenými koncentracemi IgG nebo s jedním nebo více oligoklonálním pruhy, bez anamnézy RR‑RS, SP‑RS, PR‑RS (progresivní relabující RS) a bez léčby jinými chorobu modifikujícími léky (DMT) v době screeningu. Nemocní byli randomizováni v poměru 2 : 1 k aplikaci ocrelizumabu 600 mg každých 24 týdnů vždy ve dvou dílčích dávkách po 300 mg s odstupem dvou týdnů, nebo k aplikaci placeba. Pacienti byli monitorováni po dobu 48 týdnů od poslední infuze, kdy se sledoval výskyt pozdních nežádoucích účinků a počet B lymfocytů.⁵

Ocrelizumab snížil riziko progrese disability potvrzenou po 12 týdnech o 24 procent oproti placebu. Konzistentní pokles o 25 procent (vs. placebo) byl i ve 24. týdnu. Ocrelizumab redukoval objem T2 lézí od počátku do 120. týdne o 3,4 procenta, zatímco v placebové skupině došlo k nárůstu objemu lézí o 7,4 procenta (p < 0,0001). Zároveň ocrelizumab potlačil úbytek mozkové tkáně o 17,5 procenta oproti placebu v období mezi 24. a 120. týdnem (p < 0,0206).⁵

Nežádoucí účinky byly takřka totožné jako v jiných studiích s ocrelizumabem. Nejčastější byly reakce spojené převážně s prvním podáním ocrelizumabu (27 procent), přičemž frekvence reakcí se v čase výrazně snižovala.⁵

Zkušenosti s ocrelizumabem z klinických studií

Primářka MUDr. Marta Vachová přednesla, jaké zkušenosti s novým přípravkem byly získány v RS centru v Teplicích. První tři pacientky s RR‑RS byly v Teplicích léčeny již od roku 2008 v rámci studie fáze II. U jedné pacientky byla aplikace ukončena pro výskyt idiopatické trombocytopenické purpury (dva roky po poslední dávce ocrelizumabu). Dvě pacientky jsou v rámci extenze léčeny doposud.

Centrum pro léčbu RS v Teplicích se účastnilo i studií fáze III – OPERA I a II i ORATORIO. Do studií OPERA I a II bylo zařazeno od roku 2012 celkem 34 pacientů s RR‑RS. Nejprve po dobu dvou let probíhala porovnávací studie oproti IFNβ‑1a. V této fázi byly vyřazeny pacientky: jedna pro idiopatickou trombocytopenickou purpuru, jedna pro karcinom prsu, dvě pro graviditu a jedna pro reakci spojenou s infuzí. Ve studii ORATORIO je léčena jedna pacientka s primárně progresivní RS.

Nemocní, kteří pokračují v léčbě ocrelizumabem v extenzi všech zmíněných studií, jsou kompenzovaní. V celém souboru našich pacientů jsme zaznamenali patnáct atak za pět let (ARR = 0,1), přičemž do studie byli zařazeni pacienti s vysokou aktivitou onemocnění s průměrným ročním počtem relapsů 1,5. Disabilita podle EDSS se za pět let nezhoršila a z výchozího rozmezí 1,5–5,0 „progredovala“ na 1,5–6,0, uvedla primářka Vachová.

Kteří pacienti byli léčeni ocrelizumabem

Do studií byli zařazeni nemocní, kteří splňovali kritéria již dříve uvedená v prezentaci dr. Peterky.

Vylučovací kritéria zahrnovala méně než druhý stupeň na škále EDSS po deseti letech trvání RS, neschopnost absolvovat pravidelné vyšetření MRI, imunodeficience a jiné nekontrolované chronické choroby, infekce HIV, tuberkulóza, lues a infekční záněty jater. Zároveň nemocní z bezpečnostních důvodů nesměli být již dříve léčeni monoklonálními protilátkami, mitoxantronem anebo kladribinem ani nesměli dříve podstoupit transplantaci kostní dřeně. K vylučovacím kritériím patřila i terapie natalizumabem, cyklofosfamidem, azathioprinem, cyklosporinem a metotrexátem v posledních dvou letech. Zakázán byl dimetyl fumarát a fingolimod v posledních šesti měsících. Z laboratorních vylučovacích kritérií jmenovala primářka Marta Vachová počet CD4 pozitivních T lymfocytů pod 300/μl., dvojnásobně zvýšenou hodnotu jaterních testů, počet trombocytů pod 100/μl, koncentraci IgG pod 4,6 g/l a IgM pod 0,37 g/l a absolutní počet neutrofilů pod 1 500/μl.

Ocrelizumab byl podáván v režimu studií, které již představil dr. Peterka. Před infuzí byly podávány intravenózně 100 mg metylprednisolonu, 1,0 g paracetamolu a perorálně byl podán cetirizin v dávce 10 mg. Následná aplikace ocrelizumabu (300 mg) má zvyšující se rychlost: zpočátku se ocrelizumab podává rychlostí 32 ml za hodinu a rychlost se zvyšuje po 30 minutách až na 194 ml za hodinu, což trvá 2,5 hodiny při prvních dvou aplikacích. Od třetí dávky (600 ml) se podává zpočátku rychlostí 40 ml za hodinu a zvyšuje se až na 200 ml za hodinu (celkem trvá 3,6 hodiny).

Účinnost léčby ocrelizumabem doložila primářka Vachová dvěma kasuistikami mladých vysokoškolaček s vysoce aktivní RS, které jsou na terapii ocrelizumabem stabilizované, jedna z nich porodila zdravou dceru. Po porodu se však rozvinuly dva relapsy, pro něž je v současnosti léčena intramuskulárním interferonem beta.


MĚLI BYSTE VĚDĚT...

Ocrelizumab

• Vysoce účinná léčba, dlouhodobá stabilizace

• Optimální frekvence aplikace jednou za šest měsíců

• Minimální monitoring – odběr krve 14 dnů před podáním

• Minimum nežádoucích účinků

• Plánování gravidity šest měsíců po poslední dávce

Studie OPERA I a II

• Obě studie prokázaly účinnost ocrelizumabu v léčbě RR‑RS a příznivý bezpečnostní profil ocrelizumabu během prvních 96 týdnů.

• Ocrelizumab ve srovnání s IFNβ‑1a významně snížil roční četnost relapsů (ARR), potvrzenou progresi disability ve 12. a 24. týdnu, počet T1 Gd+ ložisek a počet nových a/nebo zvětšujících se T2 ložisek.

• Podle výzkumných analýz ocrelizumab ve srovnání s IFNβ‑1a snížil rychlost zmenšování mozku a zvýšil zastoupení pacientů dosahujících NEDA.

• Ve studiích OPERA I a OPERA II měl během hodnocených 96 týdnů ocrelizumab celkově podobný bezpečnostní profil jako IFNβ‑1a.

Studie ORATORIO

• Počáteční analýza prokázala, že ocrelizumab ve srovnání s placebem významně snižuje:

• progresi disability potvrzenou v průběhu 12 a 24 týdnů,

• změnu objemu T2 ložisek,

• úbytek objemu mozku.

• Během léčby o přibližné průměrné délce tří let měl ocrelizumab příznivý bezpečnostní profil.

• Počet pacientů s nežádoucími účinky a závažnými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou ocrelizumabem, včetně těžkých infekcí, byl celkově podobný placebu.

• Nejčastější nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné reakce spojené s infuzí.
  
  
  
  Literatura

Brück W et al. Therapeutic decisions in multiple sclerosis: moving beyond efficacy. JAMA Neurol. 2013 Oct;70(10):1315–1324.

Klein C., et al. Epitope interactions of monoclonal antibodies targeting CD20 and their relationship to functional properties. MAbs. 2013 Jan–Feb;5(1):22–33. Hauser SL et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta‑1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221–234.

Havrdova E et al. No evidence of disease activity (NEDA) analysis by epochs in patients with relapsing multiple sclerosis treated with ocrelizumab vs interferon beta‑1a. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2018 Mar 12;4(1):2055217318760642.

Montalban X et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):209–220.

Zdroj: MT