Nová možnost v léčbě dětí s deficitem růstového hormonu

Podcenění růstové retardace v dětském věku se přenáší do celého následného života. Aktivní vyhledávání rizikových dětí je velmi důležité, protože při potvrzení vrozeného nebo získaného deficitu růstového hormonu je k dispozici účinná léčba rekombinantním přípravkem, nově i s prodlouženým účinkem a aplikací jednou týdně. „Pokud panuje podezření na poruchu růstu, je důležité časné vyšetření dětským endokrinologem. Nejde totiž jen o dosažení optimální finální tělesné výšky dítěte při časném zahájení léčby, ale za poruchou růstu se mohou skrývat vrozené geneticky podmíněné syndromy nebo nádor v oblasti hypofýzy při náhlém progresivním zpomalování růstu,“ sdělila na XVI. pediatrickém kongresu s mezinárodní účastí doc. MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D., z Dětské kliniky LF UK a FN Plzeň. Tuto část programu podpořila společnost Pfizer.

Hodnocení růstu u dětí přiblížila doc. Pomahačová podrobněji: „Základem je samozřejmě děti pravidelně měřit a vážit, zcela klíčové je ale současně výsledek výšky pravidelně zanášet do růstových percentilových grafů, a sledovat tak dlouhodobý trend růstu s možností časného odhalení růstové poruchy. U malých dětí do dvou let věku je urychlení nebo zpomalení růstu s přechodem do jiného percentilového pásma fyziologické, ale po druhém roce života se může jednat o alarmující příznak. Pokud vedle zpomalení růstu současně klesá hodnota body‑mass indexu (BMI), může se jednat o signál přítomnosti chronické malnutrice, naopak stoupající BMI může znamenat Cushingův syndrom nebo dlouhodobou těžkou hypotyreózu. Součástí hodnocení fyziologického růstu dítěte je dále zhodnocení jeho genetického růstového potenciálu, kdy porovnáváme jeho růst se střední výškou rodičů, kdy u dívek se na pravý okraj růstového percentilového grafu zanese výška matky a výška otce snížená o 13 cm a dítě by mělo růst v percentilovém pásmu přibližně uprostřed mezi oběma body s rozptylem ±10 cm, u chlapce se analogicky zanese do grafu výška otce a výška matky zvýšená o 13 cm. Důvodem ke specializovanému vyšetření je růst mimo geneticky predikované pásmo podle výšky rodičů s předpokládanou tělesnou výškou dítěte o více než 10 cm nižší, než je výška očekávaná, dále pokles v růstové křivce o více než jedno percentilové pásmo po druhých narozeninách dítěte nebo růst pod třetím percentilem pro daný věk a pohlaví, a to i v případě, kdy je růst plynulý a rodiče dítěte jsou rovněž velmi malého vzrůstu. Rodiče totiž mohou být nositeli stejného geneticky podmíněného onemocnění, které je indikací k podávání růstového hormonu. Patologická růstová křivka s progresivním zpomalováním růstu je urgentní indikací k endokrinologickému vyšetření pro riziko například nádoru v oblasti tureckého sedla.

„Dítě s poruchou růstu vyžaduje vždy komplexní vyšetření. Vedle endokrinních příčin vylučujeme chronické onemocnění systémové povahy včetně Crohnovy choroby, celiakie, chronické renální insuficience, renální tubulární acidózy, rachitidy, chronické anémie nebo například mentální anorexie. Z endokrinních příčin dominuje u dětí s růstovou retardací deficit růstového hormonu a hypotyreóza, ale myslíme také na Cushingův syndrom. Mezi geneticky podmíněná onemocnění s indikací pro podávání růstového hormonu patří Turnerův syndrom nebo Praderův‑Williho syndrom,“ uvedla doc. Pomahačová a pokračovala: „Anamnéza a klinické vyšetření nás často vede ke zjištění příčiny poruchy růstu. V anamnéze je třeba pátrat po traumatu, infekci nebo proběhlé radioterapii centrální nervové soustavy s možným vývojem sekundárního deficitu růstového hormonu, po intrauterinní růstové retardaci s postnatálním růstovým selháním, po hypoglykémiích v novorozeneckém věku, které mohou být časným příznakem vrozeného deficitu růstového hormonu. U chlapců se hypopituitarismus po narození může současně projevit hypoplastickým skrotem, mikropenisem a retencí varlat. Nádorové struktury v oblasti tureckého sedla se projevují poruchami zraku útlakem chiasma opticum, bolestmi hlavy a zvracením při nitrolební hypertenzi. Děti s těžkým vrozeným deficitem růstového hormonu mívají vpáčený kořen nosu a klenuté čelo.“

Vstupujeme do éry dlouhodobě působícího růstového hormonu

O nové možnosti léčby dětí s deficitem růstového hormonu hovořil prof. MUDr. Jan Lebl, CSc., z Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN v Motole v Praze. „Molekula lidského růstového hormonu je složena ze 191 aminokyselin a její struktura je známa již po několik dekád. Přirozeně secernovaný růstový hormon se z hypofýzy pulsatilně uvolňuje do krevního oběhu s velmi krátkým biologickým poločasem kolem 17 minut. Koncentrace během dne kolísá a sekreční pulsace jsou nepravidelné. Jako koncentrace, která vylučuje deficit růstového hormonu, se uvádí hodnota nad 10 ng/ml, fyziologicky je ale po většinu dne nižší. Z jednoho odběru je tak skutečnou patologii těžké posoudit a v diagnostice hrají podstatnou roli stimulační testy s umělým vyvoláním pulsatilního vyplavení růstového hormonu do krve například pomocí inzulinového hypoglykemického testu nebo klonidinu. Substituce růstového hormonu je k dispozici už od minulého století, nejprve extrakčními a od roku 1985 rekombinantními přípravky. Během posledních několika dekád byly růstovým hormonem jen u nás úspěšně léčeny tisíce pacientů, i zde ale proběhla inovace a nyní vstupujeme do nové éry dlouhodobě působících molekul,“ přiblížil.

Limity dosavadní terapie růstovým hormonem podle prof. Lebla souvisejí především právě s nutností každodenního injekčního podávání. Fyzické nepohodlí s tím spojené vede časem ke snížení adherence a compliance, které je umocněno tím, že relativně pomalu viditelný efekt bez okamžité úlevy nedovoluje bezprostředně vnímat její benefity. „Jenom asi 30 procent pacientů léčených růstovým hormonem je plně compliantních, tedy vynechá maximálně jednu dávku za týden. Špatná situace je zejména u adolescentů, kteří potom končí růst s nižší výškou, než které mohli podle predikce dosáhnout. Zde se otevírá velký prostor pro dlouhodobě působící přípravky, které by mohly problémy s adherencí, a tím i výsledky léčby zlepšit. Pokusy o prodloužení účinku rekombinantního lidského růstového hormonu koneckonců probíhaly již od minulého století, postupně se zkoušel hydrogel, uvolňování z mikrokuliček, pegylace nebo fúze s aminokyselinami.

Do reálné klinické praxe se nyní dostává přípravek, který obsahuje účinnou látku zvanou somatrogon, tedy molekulu lidského růstového hormonu fúzovanou se třemi kopiemi C‑koncového peptidu (CTP) z beta řetězce lidského choriového gonadotropinu (hCG). CTP je tedy přirozeným lidským peptidem a právě díky CTP má přirozený hCG signifikantně delší poločas ve srovnání se strukturálně téměř identickou beta podjednotkou luteinizačního hormonu (LH), která však CTP neobsahuje. Prodloužení terminálu s vícečetnými kyslíkovými glykosylačními místy zvyšuje flexibilitu, snižuje hydrofobii a snižuje renální a hepatální clearance.

Růstový hormon s prodlouženým účinkem somatrogon se podává subkutánně jen jednou týdně. Ve studii fáze III byla prokázána srovnatelná účinnost a snášenlivost léčby somatrogonem v porovnání s denně podávaným růstovým hormonem u prepubertálních dětí s deficitem růstového hormonu. Přípravek Ngenla (somatrogon) je v České republice schválen pro děti ve věku 3–18 let s deficitem růstového hormonu s úhradou z prostředků veřejného zdravotního pojištění od 1. 10. 2022,“ uvedl.

Klinická studie zkoumající zátěž léčbou dlouhodobě působícím hormonem

Klinické zkušenosti se somatrogonem nabyté v rámci klinické studie představila MUDr. Olga Magnová z Fakultní nemocnice v Brně. Úvodem připomněla, že dosud používané přípravky se musejí aplikovat denně po dobu mnoha let, což samozřejmě pacienty zatěžuje. Jakékoli přesuny dětí typu střídavé péče, školního výletu, náhlého přespání u kamaráda nebo pobytu pod stanem jsou tak logistickou výzvou. „Takový režim komplikuje běžný chod rodiny a zejména u malých dětí, které si ještě neumějí aplikovat hormon samy, je při pobytu někde bez rodiče podání problematické, starší děti zase potřebují, aby jim aplikaci rodič připomínal. Podání hormonu navíc nepřináší žádnou okamžitou úlevu a injekce trochu bolí, naopak vynechání bolestivé není vůbec. Kombinací těchto vlivů se snižuje dlouhodobá adherence a účinek léčby na tělesný růst. Z tohoto důvodu jsou do možnosti aplikace jednou týdně vkládány velké naděje. Zátěž pacientů léčbou oběma formami růstového hormonu byla hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené mezinárodní studii III. fáze ‚Treatment Burden Study‘, které se zúčastnily také děti z naší kliniky. Zařazeno bylo celkem 87 dětí ve věku 3–18 let s deficitem růstového hormonu, které byly před studií léčeny růstovým hormonem s denní aplikací alespoň po dobu tří měsíců. Pacienti byli rozděleni do dvou větví, jedna užívala běžný rekombinantní přípravek Genotropin jednou denně, druhá somatrogon s aplikací jednou týdně, po dvanácti týdnech došlo ke ‚cross‑overu‘ a léčba byla na dalších 12 týdnů změněna tak, že pacienti začínající studii s Genotropinem pokračovali léčbou somatrogonem a obráceně. Po 12 a 24 týdnech vyplnili rodiče (nebo jiní zákonní zástupci) s dětmi dotazník, který zjišťoval subjektivně vnímanou zátěž v pěti oblastech – snadnost užití pera, snadnost dávkovacího schématu, interference s běžným životem, spokojenost a vůle pokračovat – a nakonec symptomy spojené přímo s aplikací, jako je bolest v místě vpichu, svědění nebo krvácení,“ popsala.

Výsledky dotazníků byly vyjádřeny číselnou škálou v rozsahu 0–100 bodů. Oba typy léčby byly srovnatelné z hlediska samotné aplikace a příznaků s ní spojených a srovnatelná byla také celková spokojenost s léčbou. Všechny ostatní parametry, jako snadnost a pohodlnost dávkovacího režimu, vůle s léčbou pokračovat a vliv na každodenní život byly lépe hodnoceny při podávání somatrogonu. Genotropin nebyl vůči somatrogonu hodnocen lépe v žádné z testovaných vlastností. V souhrnných číslech léčba somatrogonem podávaným jednou týdně prokázala významně lepší skóre v celkovém hodnocení ovlivnění života/zátěže léčbou ve srovnání s léčbou denně podávaným přípravkem – celkové skóre dosáhlo při léčbě somatrogonem 8,63 bodu, při léčbě Genotropinem 24,13 bodu (rozdíl –15,43; 95% interval spolehlivosti –19,71 až –11,27; p < 0,0001). Při otázce, jakou léčbu dvojice pacient/rodič preferuje, uváděla většina somatrogon. Vážné nežádoucí účinky se nevyskytly ani v jedné větvi.

„Dle osobních zkušeností z našeho centra můžeme říct, že pacienti si léčbu somatrogonem pochvalovali a častěji vyjadřovali vůli s přípravkem do budoucna pokračovat. Aplikace somatrogronu jednou týdně méně narušovala denní režim a sociální aktivity, trávení volného času, dovolenou, noční pobyt mimo domov a cestování ve srovnání s denní aplikací růstového hormonu jak dle hodnocení pacientů, tak rodičů. Pacienti a jejich rodiny obvykle pro aplikaci somatrogonu volili víkendové dny. Přestože kvůli dávkovacím možnostem pera musejí větší děti (nad 45 kg) aplikovat dvě dávky, původní obavy, že dva vpichy najednou budou pacienty obtěžovat, se v případě pacientů v klinické studii v našem centru nepotvrdily – kumulativně se totiž stále jedná o významnou redukci počtu vpichů,“ dodala MUDr. Magnová.