Přeskočit na obsah

Nová naděje v léčbě ulcerózní kolitidy

United European Gastroenterology Week je nejvýznamnější evropskou gastroenterologickou akcí. Zatím poslední setkání proběhlo 20. až 24. října 2018 ve Vídni. Jeho součástí bylo i satelitní sympozium, které se věnovalo novým možnostem léčby ulcerózní kolitidy, především pak potenciálu inhibice Janusových kináz. Toto setkání podpořila společnost Pfizer.



Ulcerózní kolitida (UC), patřící do skupiny idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease), je autoimunitním zánětlivým onemocněním postihujícím konečník a tlusté střevo. Je charakterizována zejména častou nutností vyprazdňování a rektálním krvácením, což negativně ovlivňuje kvalitu života. Z historie léčby lze stručně uvést několik dat: mezi 40. a 60. léty 20. století vstoupily do léčby 5‑aminosalicyláty a kortikosteroidy; v roce 1962 byla poprvé použita imunomodulancia; v roce 2006 nastoupil infliximab, byl první z léků zacílených na TNFα; mezi lety 2014 a 2018 bylo schváleno několik přípravků, které biologickou terapii UC dále posouvají nad možnosti inhibice TNFα.

Současné terapie zahrnují běžně mesalazin (5‑ASA), glukokortikoidy, inhibitory TNFα a α4β7 integrinu. Mnoho pacientů však na tyto terapie nereaguje, a je tedy nutné hledat další účinné mechanismy a léčebné postupy. Vývoj cílené biologické léčby pak zvyšuje šance pacienta na dosažení a udržení remise.

Cílem bloku přednášek bylo poskytnout klinický kontext a seznámit publikum s klíčovými body efektivity a bezpečnosti u tofacitinibu. Tofacitinib citrát (Xeljanz) byl schválen Evropskou lékovou agenturou pro léčbu UC v Evropské unii.



Zaměřeno na dysfunkci imunitního slizničního systému

V první prezentaci s názvem „Nové přístupy k modulování signalizace cytokinů“ prof. Silvio Danese, IBD Center, Humanitas Research Hospital, Milan, Itálie, nastínil na pozadí patogeneze nemoci mechanismus působení tofacitinibu. Zánět u UC je podle posledních vědeckých závěrů způsoben dysfunkcí slizničního imunitního systému, kdy genetické a environmentální spouštěče mohou tento systém narušit. Mikroflóra poté migruje do narušené sliznice a vede k zánětlivé reakci, která může vyústit v aberantní produkci cytokinů. Zvýšená kvantita prozánětlivých cytokinů pak přispívá k zánětlivým procesům, které leží v základu patogeneze UC. Podle prof. Danese tedy základní otázka pro vývoj léků zní: Můžeme zlepšit anticytokinovou terapii?

Odpověď podle všeho je, že ano, a to několika způsoby. Jeden z nich je založen na ovlivnění Janusových kináz (JAK). JAK zprostředkovávají aktivaci přenosu signálu mnoha cytokinů zapojených v patogenezi UC. Následkem vazby cytokinů na povrchové receptory imunitní buňky se JAK aktivují a fosforylují. Poté se prostřednictvím JAK aktivuje a fosforyluje molekula STAT (signal transducers and activators of transcription), která se translokuje do buněčného jádra a změní transkripci genu. To vede ke zvýšení množství prozánětlivých cytokinů, což dále může přejít v bludný kruh chronického zánětu, ve kterém je dále aktivováno mnohonásobné množství buněk imunitního systému. Předpokladem tedy bylo, že regulace a snížení prozánětlivých cytokinů zredukuje zánětlivé procesy klíčové pro patogenezi UC. Janusovy kinázy (JAK) zahrnují čtyři intracelulární tyrosinkinázy – JAK1, JAK2, JAK3 a nereceptorovou tyrosinkinázu TYK2, které tvoří JAK/STAT buněčné signální dráhy.

Inhibitor JAK tofacitinib patří mezi malé molekuly, což mimo jiné vede ke kratšímu poločasu biologické aktivity. Tento perorálně podávaný lék působí uvnitř buňky cestou inhibice fosforylace a aktivace JAK, které poté nemohou fosforylovat receptory cytokinů a ani STAT není pak fosforylován a aktivován a nemůže se translokovat do jádra. Tofacitinib tedy moduluje signalizaci cytokinů na úrovni JAK tak, že je zabráněno aktivaci STAT. Tato účinná látka inhibuje všechny druhy JAK, ale nejvyšší specificitu vykazuje pro JAK1 a JAK3. Ve výsledku vede inhibice JAK prostřednictvím tofacitinibu k redukci prozánětlivých cytokinů.



Klinické studie testující tofacitinib

V další části bloku s názvem „Důkazy efektivity – stěžejní studie u tofacitinibu“ seznámil prof. Geert D’Haens, University of Amsterdam, Nizozemsko, s výsledky klinických studií. V období 2012 až 2016 byly provedeny tři multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie třetí fáze OCTAVE. Šlo o globální klinický program, na kterém se podílely desítky zdravotnických pracovišť z mnoha zemí.

Do studie OCTAVE Induction 1 a 2 byli zařazeni pacienti ve věku od 18 let s potvrzenou diagnózou UC po nejméně čtyři měsíce, od mírného do závažného průběhu choroby (definováno hodnotou skóre Mayo v rozsahu 6 až 12; subskóre rektálního krvácení v rozsahu 1 až 3; endoskopické subskóre v rozsahu 2 až 3). Dalším požadavkem bylo předchozí selhání léčby nebo nepřijatelné nežádoucí účinky v léčbě alespoň jednou z následujících účinných látek: glukokortikoidy podávané perorálně nebo intravenózně, azathioprin, merkaptopurin, infliximab nebo adalimumab. Povolenou konkomitantní medikací byly stabilní dávky aminosalicylátů nebo sulfasalazinu nebo glukokortikoidů (podávaných perorálně v dávce maximálně 25 mg denně).

Pacienti, kteří dokončili OCTAVE Induction 1 nebo 2 a projevila se u nich klinická odpověď (definovaná snížením celkového skóre Mayo alespoň o tři body a minimálně o 30 procent při současném snížení subskóre rektálního krvácení alespoň o 1 bod anebo na hodnotu 0 anebo 1), se mohli zúčastnit i studie OCTAVE Sustain. Ve studii OCTAVE Induction 1 byl 476 pacientům podáván tofacitinib v dávce 10 mg dvakrát denně a 122 užívalo placebo po dobu osmi týdnů, ve studii OCTAVE Induction 2 byl tofacitinib podáván 429 osobám v dávce 10 mg dvakrát denně a 112 užívalo placebo po stejnou dobu osmi týdnů.

Ve studii OCTAVE Sustain pak při celkovém počtu 593 pacientů byl 197 z nich podáván tofacitinib v dávce 10 mg dvakrát denně, 198 osobám tofacitinib v dávce 5 mg dvakrát denně a v 198 případech placebo.

Primární a klíčové sekundární parametry jednotlivých studií s přesným vymezením jsou uvedeny v tabulce 1.



Výsledky studie OCTAVE

Stručný přehled výsledků dosažených u primárních a sekundárních cílových parametrů jednotlivých studií uvádí tabulka 2.

Studie OCTAVE fáze III demonstrovala efektivitu tofacitinibu v léčbě UC. Statistická data dosáhla ve všech případech primárních a sekundárních cílových parametrů. Významné snížení dílčího skóre Mayo bylo pozorováno již ve druhém týdnu. Značné symptomatické zlepšení, posuzované prostřednictvím frekvence stolice a rektálního krvácení, bylo zřejmé již do třetího dne terapie ve srovnání s placebem. Tofacitinib byl efektivní i u pacientů, u kterých selhala terapie inhibitory TNFα.



Bezpečnostní profil léku

Tématu bezpečnosti pro pacienty při lékařském využití této účinné látky se ve své přednášce „Bezpečnost tofacitinibu: údaje z klinických studií a reálný svět“ věnovala prof. Iris Dotanová, Rabin Medical Center, Petah Tikva, Israel.

Tofacitinib byl rozsáhle testován v klinických studiích, zejména pro léčbu UC, revmatoidní artritidy (RA) a psoriatické artritidy (PsA), dostupná jsou již i data z reálné klinické praxe. Lék je v současnosti schválen pro léčbu výše uvedených chorob v mnoha zemích světa (např. pro léčbu RA v 87 zemích; pro léčbu UC v 39 zemích).

Podrobná data týkající se bezpečnosti byla získána i ze studie OCTAVE, kde mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily nazofaryngitida, artralgie a bolest hlavy. Výskyt nežádoucích účinků (NÚ) a závažných nežádoucích účinků (ZNÚ) v jednotlivých studiích OCTAVE fáze III ukazuje tabulka 3.



Pásový opar jako nežádoucí účinek se v celé studii OCTAVE vyskytl u 0,6 procenta probandů u skupin s tofacitinibem vs. 0,4 procenta u skupiny s placebem. Neobjevil se žádný případ malignity ani u jedné ze zúčastněných skupin. Zkušenost s tofacitinibem z reálné klinické praxe lze ilustrovat na příkladu z léčby RA, kde bylo analýzou dat doloženo, že se během tří let neobjevilo žádné nové bezpečnostní riziko, což koresponduje i s výsledky z klinických studií. Podle prof. Dotanové lze závěrem říci, že tofacitinib má dobrý bezpečnostní profil napříč všemi indikacemi.



Klinická zkušenost s tofacitinibem

V přednášce „Užití tofacitinibu v klinické praxi – co potřebujete vědět“ prof. Danese na pozadí reálného případu vysvětlil, co je nutné brát v úvahu při rozhodování o vhodné terapii. Pro léčbu diagnostikované aktivní UC se nabízí celá řada možností – vedolizumab, infliximab, adalimumab, golimumab, tofacitinib a také různé kombinace napříč jednotlivými lékovými skupinami. „Zvažujeme‑li předběžně použití tofacitinibu, je nutno provést několik základních kroků,“ řekl prof. Danese. V této klinické situaci je třeba:

 

  • provést screening na latentní/aktivní tuberkulózu,

 

 

  • uvážit náchylnost k závažným či oportunním infekcím a k virové hepatitidě,

 

 

  • provést laboratorní vyšetření počtu lymfocytů a neutrofilů a koncentrace hemoglobinu v krvi a ujistit se, že veškerá imunizace je aktuální, přičemž souběžná administrace živých vakcín není doporučena a měla by být provedena více než 2 až 4 týdny před nasazením tofacitinibu. Jako doporučené vakcinace se uvádějí chřipka, pneumokok, hepatitida B, papilomavirové nákazy, virus varicella zoster a oportunní infekce (ECCO Statement).

 

Důležitými okolnosti, které je nutno před předepsáním tofacitinibu zvážit, jsou podle prof. Danese hepatické a renální poškození. Co se týká úpravy dávkování, při jaterním poškození klasifikovaného Child-Pugh A se úprava nejeví nutná, ale při Child-Pugh B je doporučeno snížit dávku 5 mg dvakrát denně na 5 mg jednou denně a dávku 10 mg dvakrát denně na 5 mg dvakrát denně; při klasifikaci Child-Pugh C by tofacitinib neměl být užit vůbec. Při lehkém a středním renálním poškození (clearance kreatininu 50–80 ml/min a 30–49 ml/min) se nejeví snížení dávky nutné, ale při vážném poškození (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) je doporučeno snížit dávku 5 mg dvakrát denně na 5 mg jednou denně a dávku 10 mg dvakrát denně na 5 mg dvakrát denně a dále zůstat na zredukované dávce po hemodialýze. Dále je nutno přemýšlet o kardiovaskulárním riziku, malignitách či případném užívání inhibitorů cytochromu P450. Vzhledem k tomu, že tofacitinib nebyl ve studiích zatím hodnocen v kombinaci s ostatními biologiky a silnými imunosupresivy, bylo by vhodné se takovým kombinacím vyhnout.

Mezi benefity léčby tofacitinibem v případech střední až závažné UC patří perorální užívání, brzký nástup účinnosti, krátký poločas aktivity a nepravděpodobná imunogenicita díky typu „malé molekuly“ a předchozí zkušenosti v léčbě RA. Výhodou je i prokázaná účinnost léku u pacientů s předchozí léčbou inhibitory TNFα, mesalazinem (5‑ASA) a steroidy.



Závěrem

Tofacitinib se objevil na trhu jako první a jediný perorálně aplikovaný inhibitor JAK určený pro léčbu pacientů s UC. Je dostupný ve dvou dávkách pro rozdílné klinické potřeby. Osmitýdenní indukční aplikace tofacitinibu v porovnání s placebem prokázala remisi a hojení sliznice u výrazně vyššího počtu pacientů, pozitivní trend léčby byl dále sledován a udržován po 52 týdnů. Kvalita života pacientů se tak významně zvýšila, a to jak po fyzické, tak i po psychické a emocionální stránce. Bezpečnostní profil účinné látky je dobře ustaven a je konzistentní s bezpečnostním profilem v revmatologii.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Naši bližní peněžní

3. 12. 2021

Peníze jsou cokoli, co je prostředkem směny, nositelem hodnoty a účetní jednotkou. Penězi byly kousky bronzu, drahých kovů, perly, sůl, mušličky…

Pardubice mají nový pavilon psychiatrie

23. 11. 2021

Nový pavilon psychiatrie přináší důstojné prostředí pro léčbu duševních onemocnění a větší kapacitu. V Pardubické nemocnici byl po dvou letech…

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…