Nová vakcína proti pneumokokovým infekcím by mohla zvýšit proočkovanost

Na programu letošní XVI. jarní interaktivní konference Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP, která se konala ve dnech 13.–15. května v Praze, byl i blok podpořený společností Pfizer, který se zaměřil na novou konjugovanou vakcínu proti pneumokokovým infekcím.

S pneumokokovými onemocněními se praktičtí lékaři ve svých ordinacích setkávají poměrně často, a to v průběhu téměř celého roku. Jak připomněla primářka Kliniky infekčních nemocí Fakultní nemocnice Bulovka v Praze MUDr. Hana Roháčová, Ph.D., Streptococcus pneumoniae je grampozitivní diplokok, u něhož dle antigenů polysacharidového pouzdra rozeznáváme již přes 100 sérotypů. Přítomen je u pěti až deseti procent zdravých dospělých a u 20–60 procent zdravých dětí. Kolonizující sérotypy se obměňují a u jedince se vytváří imunita, přičemž se sérotyp eliminuje a je nahrazen jiným. Přenos probíhá vzdušnou cestou s inkubační dobou jeden až tři dny. Proces je podobný jako u jiných infekcí respiračního typu, kdy bakterie přilne na sliznice nosohltanu. Následně zůstane člověk nosičem, nebo se u něho rozvine lokální infekce, nebo dojde k průniku bakterie do krevního řečiště a dochází k systémové infekci.

Klinický obraz pneumokokových onemocnění je velmi široký. Typické pro pneumokoka je také to, že je zdrojem nejen infekcí primárních, ale i sekundárních. Pneumonie je charakteristická náhlým začátkem, kdy dochází k poruše dýchání, horečce, třesavce, tachykardii atd. Kašel je nejprve suchý, po několika dnech se objeví sputum rezavé barvy. Většinou jako komplikace zánětu plic primárně virového může dojít i k bakteriálnímu zánětu plic. Dalším invazivním pneumokokovým onemocněním je purulentní meningitida. Její primární forma vzniká z plného zdraví, většinou krevní cestou při bakteriémii, sekundární forma má pomalejší nástup potíží, což může být pro diagnostiku zrádné. Důležité je zde vyšetření likvoru s průkazem hnisavého zánětu.

Ke komplikacím pneumokokových infekcí patří sekundární purulentní meningitida, hemolyticko‑uremický syndrom, toxický šok, plicní empyém nebo intracerebrální empyém. V diagnostice si všímáme charakteristického klinického obrazu, vysoké hodnoty CRP i růstu sedimentace erytrocytů nebo možného výskytu pneumokokového antigenu v moči. U většiny kmenů pneumokoků v ČR je naštěstí ještě zachována citlivost na penicilin (cca 5 % rezistentních kmenů). Jak však prim. Roháčová upozornila, poměrně rychle vzrůstá rezistence zejména na makrolidová ATB, takže je lépe se jim, pokud to lze, raději vyhnout. K preventivním opatřením patří jednak nespecifické kroky jako omezení pobytu v prašném prostředí, v zakouřeném ovzduší, nekouření nebo složení stravy. Specifickou prevencí je vakcinace.

Podle novely zákona č. 48/1997 Sb. je hrazeno očkování proti IMO, IPO, Hib a chřipce u osob s porušenou nebo zaniklou funkcí sleziny, po autologní nebo allogenní transplantaci kmenových buněk, se závažným primárním nebo sekundárním imunodeficitem vyžadujícím dispenzarizaci na specializovaném pracovišti a po prodělané invazivní meningokokové nebo invazivní pneumokokové infekci. Dále je očkování hrazeno u všech osob nad 65 let věku.

Závažnost a nevyzpytatelnost IPO dokumentovala prim. Roháčová na několika nedávných kazuistikách ze svého pracoviště.

Kazuistika č. 1

Muž, 68 let, dosud pracující, bez významných komorbidit, čtyři až pět dní před přijetím měl horečky, stěžoval si na bolest ucha. 10. 8. se objevila porucha vědomí s kvalitativní převahou a byl převezen na pracoviště FNB, kde byl hospitalizován na JIP. V té době nespolupracoval, vydával kvílivé zvuky a reagoval jen na algické podněty, vitální funkce zachovány, saturace na vzduchu 90 %. Byl proveden CT mozku (bez ložiskových změn), na RTG byla potvrzena pneumonie. „Pacient měl poměrně velký nález v oblasti dýchacích cest. Vyšetření likvoru prokázalo purulentní zánět. Byla zavedena intubace. Již tak závažný stav byl komplikován kožní herpetickou infekcí, katetrovou sepsí a hepatopatií. Stav pacienta se postupně lepšil a po sedmi dnech byl extubován. Zpočátku se objevil přechodný neklid a agresivita, ale po 28 dnech mohl být propuštěn. Z likvoru bylo zjištěno, že šlo o Streptococcus pneumoniae sérotyp 3 se závěrečnou diagnózou meningitis pneumococcica, pansinusitis bilat., otitis media I. sin. a bronchopneumonii I. dx.,“ popsala prim. Roháčová.

Kazuistika č. 2

Žena, 58 let, léčena pro karcinom prsu, 1. cyklus chemoterapie, přijata pro onemocnění covid‑19 (PCR pozitivní osm dní před přijetím), se sníženou saturací, dušná, vysoké parametry zánětu. Na RTG rozsáhlé zánětlivé infiltráty bilat. Zajištěna ATB, na JIP nejprve HFNO, posléze NIV, po další progresi stavu UPV, ze sputa PCR Streptococcus pneumoniae. Přes masivní terapii ATB, podporu oběhu a stabilizaci vnitřního prostředí se stav horší a pacientka po 33 dnech umírá. „Pacientka se základní dg. karcinom prsu a oslabená infekcí covidu‑19 zemřela na dg. pneumonia pneumococcica. Nebyla očkována ani proti jedné z těchto nemocí, proti nimž je očkování k dispozici,“ uvedla MUDr. Roháčová.

Jak shrnula, průběh infekce vyvolané pneumokoky kolísá od relativně lehkých forem až po život ohrožující stavy. I při rychlé a správné léčbě může dojít k těžkému průběhu a komplikacím. K ohroženým jedincům patří nejen osoby z rizikových skupin, ale i zdraví jedinci. U osob s rizikovým faktorem může dojít k letálnímu zakončení během několika hodin. „Měli bychom doporučovat očkování, které znamená ochranu před sérotypy, jež způsobují závažný průběh onemocnění. Jedná se také o ochranu před superinfekcí jiného onemocnění. Sekundární efekt spočívá i ve snížení spotřeby antibiotik a s tím souvisejícím snížením růstu ATB rezistence,“ uzavřela MUDr. Roháčová.

Změny v očkování proti pneumokokovým infekcím s ohledem na novou konjugovanou vakcínu

Jak připomněl prof. MUDr. Jan Smetana, Ph.D., z katedry epidemiologie Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany v Hradci Králové, nejvyšší výskyt IPO s nejzávažnějším průběhem je pozorován buď u dětí, nebo ve vyšších a nejvyšších věkových kategoriích. Aktuálním fenoménem pro toto onemocnění je i replacement pneumokokových sérotypů. „Tím, že používáme pneumokokové vakcíny, vytlačujeme vakcinální sérotypy ve sliznici očkovaných osob, což způsobuje vytvoření určité mezery, která je zaplňována buď stávajícími pneumokokovými sérotypy, nebo noými. V ČR v roce 2020 se u IPO nejčastěji uplatňovaly sérotypy 3, 8 a 19A, přičemž typ 8 je u stávajících vakcín nevakcinální typ a v roce 2020 dosahovalo jeho zastoupení až 13,4 procenta.“

K vakcinaci jsou užívány dva typy vakcín, jde o polysacharidové vakcíny a konjugované vakcíny, které vznikají navázáním polysacharidového antigenu na proteinový nosič. To však výrazně mění charakteristiku vakcín a dochází k výrazným rozdílům. U polysacharidových vakcín dochází při imunitní odpovědi k aktivaci B buněk a stimulaci tvorby protilátek. Imunitní odpověď je T‑independentní a vakcíny nevytvářejí slizniční odpověď. Tyto vakcíny nelze kvůli nevyzrálému imunitnímu systému použít u dětí do dvou let. U starších osob, kdy dochází k přirozenému oslabování imunitního systému, mají nižší imunogenitu než konjugované vakcíny. Naproti tomu konjugované vakcíny vyvolávají nejen aktivaci B buněk a produkci protilátek, ale také stimulují T‑dependentní imunitní odpověď, která je boostrovatelná pře­oč­ko­vá­ním.

V současné době je v ČR k dispozici pět vakcín proti pneumokokovým onemocněním (PCV10, PCV13, PCV15, PCV20, PPV23). I přes výrazný pokles výskytu vakcinačních sérotypů PCV10/13‑VT stále cirkulují. Navíc nevakcinační sérotypy jsou původci velké části pneumokokových onemocnění. „Tím, jak se početně zvyšuje zastoupení sérotypů v nových konjugovaných vakcínách, je zřejmé, že se začíná vymazávat výhoda polysacharidových vakcín, které jsou výhodné právě v tom, že mají širší spektrum vakcinálních sérotypů. To je benefit, který přináší i nová 20valentní vakcína,“ uvedl prof. Smetana. Jak zopakoval, očkování proti IPO je vedle dětí doporučeno především osobám starším 65 let, pacientům se sníženou imunitou, s chronickými komorbiditami, ale také všem, kteří dlouhodobě pobývají v různých typech sociálních nebo zdravotnických zařízení.

V novém doporučení České vakcinologické společnosti ČLS JEP z listopadu 2021 jsou jmenovitě vyjmenovány zdravotní stavy nebo rizikové faktory vyžadující sekvenční schéma vakcinace (kombinace polysacharidové a konjugované vakcíny PCV13/15 + PPV23) nebo nové 20valentní knjugované vakcíny (PCV20) pro dosažení maximálního sérotypového pokrytí a dosažení co nejvyšší imunitní odpovědi. „V současné době se starším a rizikovým osobám doporučuje sekvenční očkování. S tím, jak přicházejí nové konjugované vícevalentní vakcíny, se zvažuje opuštění sekvenčního schématu a podání pouze jedné dávky PCV20. Znamenalo by to významný posun, a to třeba i proto, že podávání více dávek vakcín je spojeno s horší compliance pacientů,“ vysvětlil prof. Smetana. Např. data z USA ukazují, že compliance u sekvenčního postupu je velmi nízká, jen 15 procent očkovaných osob dokončilo sekvenční očkování PCV13 + PPV23 dle doporučení. Dá se předpokládat, že v momentě, kdy bude používáno jen jednodávkové očkování, compliance se výrazně zvýší.

Navíc nová PCV20 se potenciálním pokrytím IPO téměř blíží k PPV23, což znamená, že se začíná smazávat výhoda vícevalentnosti u stávající polysacharidové vakcíny. Registrace PCV20 pro dospělé osoby byla založena na srovnání imunologických dat a dalších údajů. V případě 13 sérotypů obsažených v PCV13 se jednalo o srovnání imunogenity právě s touto vakcínou, zbylých sedm sérotypů bylo srovnáváno se stávající polysacharidovou vakcínou.

Imunogenitou a bezpečností této 20valentní vakcíny se zabývala studie fáze III hodnotící očkování dospělých starších 18 let v minulosti neočkovaných proti pneumokokovým onemocněním. Zde byla porovnávána PCV20 s PCV13 nebo se sekvenčním schématem PCV13 + PPV23. Ukázalo se, že PCV20 vyvolala robustní imunitní odpověď na všech 20 sérotypů. Sledování bezpečnostního profilu této vakcíny potvrdilo, že 20valentní vakcína má podobnou reaktogenitu jako stávající 13valentní, což je hodnoceno jako velmi dobrý bezpečnostní profil.

Druhá studie se zaměřila na osoby starší 65 let v minulosti již očkované. Zde se kohorty lišily podle toho, zda byla v minulosti podána polysacharidová, nebo konjugovaná vakcína, nebo sekvenční schéma. Srovnání výsledků ukázalo, že ať byla v minulosti podána konjugovaná vakcína, polysacharidová vakcína, nebo sekvenční schéma, vyvolala aplikace PCV20 velice dobrou imunitní odpověď u všech 20 sérotypů srovnatelnou u všech kohort. I zde se potvrdil velmi dobrý a ve všech skupinách srovnatelný bezpečnostní profil.

„20valentní vakcína, která nyní přichází na český trh, je určena k aktivní imunizaci k prevenci invazivních pneumokokových onemocnění a prevenci pneumonie u osob 18 let a starších. Podává se formou jednodávkového schématu a potřeba přeočkování následnou dávkou nebyla stanovena,“ zdůraznil prof. Smetana s tím, že důležitý je její velmi dobrý bezpečnostní profil.

„Tím, jak tyto nové konjugované vakcíny, zejména tato 20valentní, budou přicházet na náš trh, dojde k významnému doplnění spektra pneumokokových vakcín. Domnívám se, že je zde potenciál, aby došlo k náhradě stávajících vakcín, které se u dospělých používají. Nové vakcíny v sobě totiž sdružují jak výhody konjugovaných vakcín, tak i výhodu širšího pokrytí v současnosti dostupné 23valentní polysacharidové vakcíny. U přicházející 20valentní vakcíny lze uvažovat o tom, že dojde k náhradě sekvenčního vakcinačního schématu díky tomu, že tato vakcína má dostatečně široké sérotypové pokrytí. Vzhledem k tomu, že bychom do budoucna používali pouze jednu dávku vakcíny, lze logicky odvodit, že compliance mezi zdravotnickým personálem a očkovanými bude výrazně vyšší, čímž by se mohla zvýšit i proočkovanost proti IPO,“ uzavřel prof. Smetana.

Aktuální přístup PL k očkování proti pneumokokovým infekcím

Jak ve své přednášce uvedl MUDr. Igor Karen, praktický lékař z Benátek nad Jizerou, vzhledem ke covidové pandemii došlo zpočátku k opatrnosti a útlumu vakcinace ze strany zdravotníků i pacientů proti čemukoli, vyjma tetanu, a vakcinace nebyla realizována. Při postupném uvolňování restriktivních opatření a vlivem mediálních prohlášení odborných společností, zejména vakcinologické a SVL, došlo k obnovení vakcinace v ordinacích VPL. Platí to i o očkování proti pneumokokovým infekcím, kde u dospělé populace právě pneumokok u zápalu plic dominuje.

Proočkovanost v roce 2020 proti pneumokoku u osob starších 65 let dosahovala v ČR 24,3 procenta, což znamená růst oproti předchozím rokům. Toto očkování bylo zahájeno od roku 2010, ale zájem o ně byl minimální. Až v roce 2015, kdy začalo být očkování hrazeno ze zdravotního pojištění, se zájem o ně začal poměrně výrazně zvyšovat až do roku 2019. Tehdy bylo očkováno 636 osob na 10 000 obyvatel.

Jak připomněl MUDr. Karen, nejvhodnější čas na očkování proti pneumokokům je kdykoli, nejlépe od jara do podzimu, kdy není vysoký výskyt volatilních infekcí, lze je ale v případě potřeby provádět i zároveň s očkováním proti chřipce.

Na koho se tedy v ordinacích praktického lékaře zaměřit? Nejrizikovějšími pacienty jsou pacienti onkologičtí, kterých naštěstí v ordinacích VPL není tolik, o to více je potřeba se věnovat početným skupinám dalších rizikových pacientů:

• nad 65 let věku, kterých je v ČR přes 2 000 000,
• s chronickým onemocněním srdce (infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční) a cév (cévní mozková příhoda). Ti mají desetkrát vyšší riziko a horší průběh pneumokokového onemocnění než zdravá populace,
• s chronickým onemocněním dýchacích cest (astma, CHOPN, chronická bronchitida, kuřáci), u nichž je riziko onemocnění a zejména následné pneumonie a komplikací sedmkrát vyšší,
• s diabetem, kterých je dnes již přes milion. Ti mají šestkrát vyšší výskyt pneumokokových infekcí oproti zdravé populaci.

Dnes lze očkovat pacienty nad 65 let věku vakcínou Prevenar 13, která je plně hrazena ze strany zdravotních pojišťoven. Úhrada je stanovena na 1 458,89 Kč. Očkování proti IPO je hrazeno i mladším pacientům, patří‑li do některé z výše uvedených rizikových skupin. Tito pacienti mají podle ZP a MZČR nárok na ekonomicky nejméně náročnou variantu, v tomto případě je na trhu Pneumovax23 (610,09 Kč). V případě očkování Prevenarem 13 je ze strany pacienta doplatek, který může následně uplatnit u své ZP, na které záleží, zda mu jej proplatí, či nikoli. Nová vakcína Apexxnar v současné době zatím není hrazena z veřejného zdravotního pojištění, ale už je na trhu za cenu 2 218,07 Kč a doporučena bez nutnosti přeočkování.

„Navzdory pokrokům v prevenci a léčbě zůstává Streptococcus pneumoniae významnou příčinou nemocnosti a úmrtnosti na infekční onemocnění v dospělé populaci nad 50 let, zejména pak u osob nad 65 let. Míra mortality na IPO je vysoká a celkově dosahuje zhruba 20 procent. Dokonce každý čtvrtý pacient nad 65 let má zápal plic, a pokud jde o pneumokokový zápal plic, dochází u každého čtvrtého k úmrtí. Jedná se o závažné infekční onemocnění, které nelze podceňovat, a i proto je v doporučených postupech uvedeno, že by u pacientů nad 65 let měla být zvážena při zápalu plic hospitalizace právě proto, že průběhy tohoto onemocnění mohou být velmi komplikované a letální,“ uzavřel MUDr. Karen.    kol