Nové léky u IBD umožňují naplnit vyšší ambice

Idiopatické střevní záněty (IBD) představují závažná onemocnění s významným vlivem na kvalitu života postižených. Od přelomu milénia se na trhu objevila celá řada nových léků, prognóza pacientů se tak výrazně zlepšila. Bohužel ale většinou po nějaké době dochází ke ztrátě léčebné odpovědi a relapsu. „Nová léčiva založená na dosud nevyužívaných mechanismech účinku jsou tak naléhavě potřebná, abychom mohli po selhání terapie pokračovat v dalších liniích léčby. Jejich vyšší účinnost oproti konvenčním lékům přitom umožňuje vyšší ambice, pokud jde o terapeutické cíle. Zatímco ještě před deseti lety byla klíčová klinická remise, dnes léčbou směřujeme k dosažení histologické remise, nebo alespoň makroskopického slizničního hojení. Novou terapeutickou skupinu představují modulátory receptoru S1P, které dočasně stahují lymfocyty do lymfatické tkáně,“ uvedla na letošním kongresu United European Gastroenterology Week ve Vídni prof. Dr. Séverine Vermeirová z Univerzitní nemocnice v Leuvenu v Belgii. Tuto část programu podpořila společnost Pfizer.

Do rodiny receptorů S1P (sfingosin‑1‑fostát) patří pět hlavních zástupců (S1P1 až S1P5). Pro léčbu IBD je vhodné modulovat funkci subtypů 1, 4 a 5, které jsou spojeny se zánětem, přesuny lymfocytů a NK‑buněk, činností dendritických buněk, bariérovou funkcí, kromě toho i se srdečním rytmem. Naopak subtypy 2 a 3 ovlivňují krevní tlak a funkci plic, stimulují proliferaci a fibrózu a jsou pravděpodobně spojeny s rizikem nádorové proliferace. V tuto chvíli je v indikaci ulcerózní kolitidy již schválen ozanimod, léky další generace včetně etrasimodu jsou již v pokročilém klinickém testování. Výhodou těchto látek je perorální léková forma, při které odpadá nepříjemná injekční aplikace typická pro většinu moderních terapeutik v oblasti IBD. „Za fyziologického stavu reaguje imunitní systém střeva na přítomnost patogenů, které nejprve rozpozná jeho vrozená složka, následně aktivuje T lymfocyty a dojde k jejich zničení. U IBD ale jsou tyto mechanismy přehnané a reagují i na běžné podněty. Výsledkem je neadekvátní aktivace T lymfocytů, produkce prozánětlivých cytokinů a rozvoj střevního zánětu. Receptory S1P hrají v přesunech T lymfocytů z lymfatické tkáně zásadní roli, v podstatě navádějí lymfocyty z lymfatické tkáně do oběhu a jejich modulace vede k reverzibilnímu uvěznění části paměťových, efektorových a dalších buněk v lymfatických uzlinách. Modulátory S1P jsou užívány a testovány u celé řady autoimunitních onemocnění včetně roztroušené sklerózy, IBD nebo eosinofilní ezofagitidy. Zmíněný etrasimod je momentálně ve fázi klinického testování nejen v indikaci ulcerózní kolitidy, ale i Crohnovy choroby a atopické dermatitidy,“ vysvětlila prof. Vermeirová.

Ve studii fáze I vedlo podávání etrasimodu k výraznější redukci cirkulujících naivních, T‑cm (central memory) a efektorových buněk, naopak na monocyty, makrofágy, CD56+ buňky nebo NK‑buňky neměl etrasimod vliv. Žádné nežádoucí účinky spojené s nízkými hodnotami lymfocytů nebyly pozorovány. „Vzhledem k zacílené imunosupresi se tak efekt etrasimodu jeví jako výběrový, kdy sice redukuje patologický zánět, ale zároveň neoslabuje funkci celého imunitního systému jako takového. Jedná se tak o selektivní imunomodulátor. Ze studie fáze I je také zřejmé, že etrasimod je odbouráván více podtypy CYP450 (CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4) a žádný konkrétní systém v jeho metabolismu nedominuje. Tento fakt redukuje pravděpodobnost, že by byl etrasimod zatížen závažnými lékovými interakcemi,“ řekla prof. Vermeirová.

V indikaci ulcerózní kolitidy je účinnost a bezpečnost etrasimodu testována v registračním klinickém programu ELEVATE. K dispozici jsou zatím oficiálně nepublikované výsledky dvojice pivotních, randomizovaných, multicentrických studií fáze III. V pivotních studiích byl etrasimod superiorní oproti placebu nejenom ve smyslu primárního (klinická remise dle třídoménového modifikovaného skóre Mayo MMS), ale i všech klíčových sekundárních sledovaných parametrů (endoskopické zlepšení, symptomatická remise, slizniční hojení v týdnech 12 a 52, remise bez kortikosteroidů, udržená klinická remise v týdnu 52). Bezpečnostní profil byl konzistentní s předchozími daty. Více než 60 procent účastníků napříč dvojicí studií bylo naivních k biologické léčbě a inhibitorům JAK. Ve studii ELEVATE UC‑52 s ročním sledováním dosáhlo po dvanáctitýdenní indukci klinické remise 27 procent pacientů na etrasimodu a jen 7,4 procenta na placebu, po roce léčby bylo v klinické remisi dokonce 32,1 procenta vs. 6,7 procenta pacientů. Endoskopické zlepšení se po 52 týdnech týkalo 37,2 vs. 10,4 procenta, symptomatická remise 43,4 vs. 18,5 procenta a slizniční hojení 26,6 vs. 8,1 procenta. Analogicky ve studii ELEVATE UC 12 dosáhlo klinické remise po indukci 24,8 procenta vs. 15,2 procenta pacientů. Pacienti zařazení do programu ELEVATE nyní mohou pokračovat do jeho pětileté otevřené extenze OLE. „Tyto studie fáze III demonstrovaly robustní efekt etrasimodu i s ohledem na výsledky jiných látek ve třídě modulátorů S1P, byť samozřejmě přímé srovnání není k dispozici. Etrasimod tak pravděpodobně představuje lék s kompetetivním potenciálem v moderní léčbě IBD, a to i jako první lék volby po selhání konvenční léčby, navíc s možností perorálního podání. To má významný vliv na vnímání vlastního onemocnění pacientem – z hlediska psychické pohody je rozdíl, jestli bere ‚jen‘ tablety, nebo ‚už‘ si musí píchat injekce, byť v reálu jsou obojí samozřejmě sofistikovaná moderní léčiva s vysokou účinností,“ dodala prof. Vermeirová.

Na designu studie záleží

Design studie ELEVATE UC 52 komentoval prof. Dr. Geert D’Haens z Amsterdam University Medical Centers v Nizozemsku: „Šlo o takzvaný treat‑through design, který lépe odpovídá reálné klinické praxi. Jedná se o konvenční přístup, kdy jsou nemocní randomizováni jen na začátku studie a nedochází k dalšímu mísení studijních skupin. Další výhodou je dostatečně dlouhé sledování, při kterém lze identifikovat pacienty, kteří nakonec zareagují, potřebují k tomu ale více času. Nevýhodou je, že pacienti v placebo větvi nejsou příliš motivováni ve studii zůstávat, a protože u nich nedochází ke zlepšení, často dostanou další nestudijní terapeutika, což nadhodnocuje účinek placeba. V oblasti IBD jsou v poslední době populární studie s rerandomizačním designem, ve kterých jsou po indukční fázi respondéři rerandomizováni opět k placebu a aktivní látce. Populace jsou tak poměrně značně a do jisté míry nepřehledně štěpeny, do udržovací fáze už vstupují jen respondéři, a klinický benefit se tak může jevit jako nadhodnocený oproti treat‑through designu,“ upozornil.

Prof. D’Haens dále hovořil o terapeutické paletě v oblasti IBD. Připomněl, že moderní léčba je sice účinná, ale u nezanedbatelné části nemocných dosud neposkytuje dostatečný efekt. „Léčba IBD prošla na začátku milénia obrovskou proměnou. Do té doby dostupná terapie, dnes označovaná jako konvenční, zahrnovala především salicyláty a imunosupresiva, včetně kortikosteroidů. Tyto látky samozřejmě mají v terapii IBD své místo dodnes, volba je ale mnohem širší. To, že jsou léky staré, neznamená, že nejsou účinné. Například kortikosteroidy navodí remisi u poloviny pacientů, nemají ale vliv na její udržení. Ve studii Truskowe et al. z roku 1955 bylo testováno jejich nasazení u ulcerózní kolitidy při prvním krvavém průjmu. Zajímavé na této práci je to, že zdokumentovala, že do roku od diagnózy v té době umírala čtvrtina pacientů. To se samozřejmě v druhé polovině dvacátého století posunulo, potřeba moderních terapeutik ale přetrvávala. V první dekádě třetího tisíciletí se potom objevily inhibitory TNFα v čele s infliximabem s dosud zcela nevídanou mírou účinku, který byl navíc přítomen nejenom u původní indikace Crohnovy choroby, ale potvrdil se i u ulcerózní kolitidy. Následoval inhibitor intergrinových receptorů vedolizumab, inhibitory interleukinu 12/23 jako ustekinumab a perorální inhibitory JAK. Posledním přírůstkem do rodiny léčby IBD jsou právě modulátory receptoru S1P.“

Dosažení remise se v indukčních studiích týká stále jen necelé poloviny pacientů a remise bez steroidů je ještě méně častá. Podle metaanalýzy 11 randomizovaných studií George et al. z roku 2020 bylo remise dosaženo dokonce jen u třetiny nemocných a remise bez steroidů jen u čtvrtiny z nich. „Zároveň ale platí, že samotné dosažení remise nemusí znamenat normální kvalitu života, i pacienti pokládaní lékařem za stabilizované mohou být onemocněním značně zatíženi. Přetrvává únava, obavy z budoucnosti nebo potíže v zaměstnání. Ulcerózní kolitida je například spojena s 50% nárůstem nezaměstnanosti,“ upozornil prof. D’Haens a pokračoval: „Rezervy přetrvávají vedle nemožnosti dosažení remise u všech nemocných především v managementu ulcerózní proktitidy a extraintestinálních manifestací, někteří pacienti oceňují i komfortnější aplikační metody, především perorální,“ sdělil prof. D’Haens.

Co očekává od terapie lékař a co pacient?

Ačkoli se očekávání od léčby u pacientů a lékařů často překrývají, leckdy může docházet k nedorozuměním. O kvalitě života a hodnocení úspěšnosti léčby z pohledu samotných nemocných hovořil prof. Dr. Laurent Peyrin‑Biroulet z Univerzitní nemocnice v Nancy ve Francii: „V éře randomizovaných klinických studií se klinici opírají o pojmy jako mortalita, souhrnná skóre nebo míra hospitalizací. V případě IBD je zajímá poškození střeva, nutnost chirurgického zákroku, riziko karcinomu nebo symptomy jako bolest břicha, průjem nebo anémie. Pacienty to samozřejmě zajímá také, ale v trochu jiném kontextu. Řeší, jaké budou mít tyto modality vliv na jejich pohodlí, sociální a profesní život, denní aktivity nebo únavu, a balancují účinnou léčbu vůči omezením v důsledku nutnosti kontrol, komfortu administrace a nežádoucích účinků. Celkovou zátěž onemocněním tak netvoří jenom jeho symptomy, ale i subtilnější vlivy, jako je třeba strach z progrese onemocnění nebo rozvoje zhoubného nádoru. To, jakým způsobem lékaři o IBD hovoří a vybírají léčbu, by tak mělo reflektovat nejenom pravděpodobnost, s jakou pacient dosáhne slizničního hojení, ale i jeho kvalitu života. Ta je přitom IBD silně potlačena a čím více otázek klade lékař na omezení života, tím více se dozvídá, že i na papíře kontrolované onemocnění nemusí být vůbec kontrolované. Celých 79 procent pacientů s ulcerózní kolitidou zmiňuje, že jim nemoc zamezuje žít normální život, 62 procent kvůli tomu trpí depresivními stavy a 84 procent má z dlouhodobého působení nemoci obavy. Výběr medikace by tak měl být sdíleným rozhodnutím a pacient by měl mít možnost prioritizovat své konkrétní potřeby se zaměřením na svůj osobnostní fenotyp. Samozřejmě během vzplanutí je třeba léčit akutní stav, ale zejména v období remise by otázky na individuální potřeby měly dostat větší prostor,“ řekl a pokračoval: „Jeden můj pacient se mě nedávno zeptal – když existují tak účinné léky, tak proč s ním rovnou nezačneme? A je to zcela relevantní dotaz – je možné, že maximální léčba už v čase diagnózy by přinesla lepší efekt, než pokud se k ní nemocný až postupně propracuje. Odpovědět na to ale musejí klinické studie.“