Přeskočit na obsah

Nové milníky na cestě k lepším výsledkům léčby EGFR+ NSCLC

Cílená léčba nemalobuněčného karcinomu plic s aktivační mutací genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR+ NSCLC) tyrosinkinázovými inhibitory nachází místo ve stále časnějších fázích onemocnění. To s sebou nese nové medicínské výzvy a klade vyšší nároky na mezioborovou spolupráci i organizaci zdravotní péče.


Všem těmto otázkám bylo věnováno sympozium podpořené společností AstraZeneca, které se uskutečnilo 25. března v průběhu ESMO European Lung Cancer Virtual Congress 2021.

Prof. John R. Gosney z Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust, Velká Británie, v úvodu zrekapituloval, že kandidátů na rutinní molekulárněgenetické testování u NSCLC je celá řada. Pro účely léčby tyrosinkinázovými inhibitory jsou to jednotlivé řídící mutace EGFR, ALK, ROS1, NRAF, NTRK, RET, MET, KRAS či HER2, pro imunoterapii pak exprese PD‑L1 či mutační nálož.

Standardem dosud bylo testování jednotlivých mutací či jejich malého panelu. Nástup next generation sequencing, tedy sekvenování nové generace, umožňuje velmi efektivně a také relativně rychle testovat celé spektrum mutací. To podle prof. Gosneye představuje první výzvu – dobře vybrat, co je u daného pacienta a jeho nádoru skutečně účelné zjišťovat s ohledem na prognózu či zamýšlenou léčbu.

Ideálním pro reflexní testování zůstává podle prof. Gosneye diagnostický bioptický vzorek z bronchoskopie, jehož vyšetření je klíčem pro volbu případné adjuvantní léčby. Jeho nevýhodou je omezené množství tkáně, jehož výtěžnost může být limitována nepřesností odběru, nevhodným zpracováním a nadměrnou fixací a také tím, že vzorek může být rozmělněn mezi zbytná vyšetření.

Resekát nabízí nesrovnatelně větší objem tkáně. Jeho vyšetření je ovšem k dispozici jen pro ty pacienty s NSCLC, jejichž nádor je možné na začátku chirurgicky odstranit, což se týká pouze menšiny nemocných. Vzhledem ke svému objemu je resekát ohrožen nedostatečnou nebo opožděnou fixací. Klíčová je spolupráce celých multidisciplinárních týmů v centrech hrudní chirurgie, kde se tyto operace koncentrují. Testování těchto vzorků někdy vyžaduje hledání nových procesních postupů a problémy mohou být i s úhradou, protože jak připomněl prof. Gosney, pro molekulárněgenetické testování u resekabilního NSCLC nejsou aktuálně vypracována žádná platná doporučení.

Třetí rutinní možností testování je tzv. tekutá biopsie, tedy detekce cirkulující nádorové DNA. Podle prof. Gosneye se zatím jedná spíše o doplněk k testování tkáňových vzorků, které zůstávají zlatým standardem. Tekutá biopsie je však v porovnání s biopsií nesrovnatelně méně invazivní, pravděpodobně je i méně zatížena heterogenitou vzorku a má velký význam zejména pro sledování léčebné odpovědi nebo progrese onemocnění.

S tím, jak se rozšiřuje indikace pro tyrosinkinázové inhibitory (TKIs) i do adjuvantní léčby, bude nutno podle prof. Gosneye upravit doporučení pro molekulárněgenetické testování NSCLC s řídící mutací. Základem by i u resekovatelného onemocnění mělo být – kdykoli je to možné – komplexní reflexní testování předoperačního bioptického vzorku tkáně. Pokud není možné je provést nebo pokud poskytlo neúplné údaje, lze provést analýzu následně z resekátu. Pro optimalizaci celého procesu bude však třeba definovat nové procesní postupy včetně nastavení komunikace a spolupráce uvnitř multidisciplinárního týmu.


„Dobrá operace“ = dobré zotavení

Pohled chirurga na možnosti optimalizace péče o pacienty s resekabilním EGFR+ NSCLC nabídl dr. Ehab S. Bishay z University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust, Velká Británie.

Prvním důležitým krokem by podle jeho názoru byl samozřejmě časný záchyt zhoubných nádorů plic prostřednictvím CT screeningu. Druhou podmínkou je přesná a včasná klinická TNM klasifikace nádoru zahrnující i výsledky zobrazení mozku. Diagnóza a staging by se měly uskutečnit ideálně během jedné a téže návštěvy pacienta.

Ve shodě s prof. Gosneyem označil i dr. Bishay za další nezbytnou podmínku předoperační diagnostiku tkáně zahrnující jak imunohistochemické hodnocení subtypu nádoru (skvamózní vs. neskvamózní), tak molekulárněgenetické určení jeho řídících mutací.

Dr. Bishay zdůraznil významnou roli chirurga nejen při samotné operaci, ale již před ní. Na bázi vztahu založeného na důvěře pacienta v operatéra by mělo probíhat i první vysvětlení nejen připravovaného chirurgického výkonu, ale i toho, co bude následovat po něm, tedy případné adjuvantní léčby, včetně užití TKIs u pacientů s resekovatelným EGFR+ NSCLC.

Z hlediska výsledku a další prognózy je klíčové to, co dr. Bishay označil termínem „dobrá operace“. Tedy kompletní resekce nádoru s mikroskopicky čistými okraji a důkladným intraoperačním stagingem uzlin, kdy lymfatické metastázy nejeví extrakapsulární růst a kdy uzlina odebraná z nejvyšší mediastinální pozice musí být čistá.

Kdykoli je to možné, má být preferována minimálně invazivní videem asistovaná thorakoskopická operace (tzv. VATS, z angl. video‑assisted thoracoscopic surgery) a segmentektomie s odnětím co nejmenšího množství funkční plicní tkáně. Za každou cenu je třeba se vyvarovat protrahovaného úniku vzduchu. V zájmu dosažení co nejlepších výsledků po operaci je také důležitá časná mobilizace pacienta. Takováto „dobrá operace“, jak zdůraznil dr. Bishay, je předpokladem i dobrého zotavení – pravděpodobně podporujícího i vyšší efekt adjuvantní léčby.

Příchod EGFR TKIs do adjuvance u resekovatelného EGFR+ NSCLC bude podle dr. Bishaye ale klást i nové nároky na edukaci hrudních chirurgů. Minimálně na jejich znalosti o tom, jak TKIs působí, jaké jsou jejich nežádoucí účinky či kontraindikace a jaké jsou pro jejich užití důkazy, včetně doby trvání terapeutického okna po resekci. Týmová spolupráce chirurga s klinickým onkologem a také s atestovanými zdravotními sestrami je přitom zcela nezbytná.

Podle dr. Bishaye na své zodpovězení v budoucnu čekají i některé kontroverzní otázky. Například měl by chirurg TKIs v adjuvanci sám preskribovat? Měl by pacienta, který nevyžaduje adjuvantní chemoterapii, navzdory tomu vidět i onkolog? A měly by následné sledování pacientů po resekci vést atestované zdravotní sestry s vědomím možných zdravotních komplikací, které je třeba hlídat, a vyšetření, která je nutno pravidelně provádět?


Adjuvantní osimertinib prodlužuje přežití a snižuje výskyt metastáz v CNS

Na konkrétní zdokumentované výsledky adjuvantní léčby TKIs u pacientů s resekovaným EGFR+ NSCLC se soustředila dr. Margarita Majem Tarruellová z Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Španělsko. Úvodem zrekapitulovala, že současným standardem péče pro pacienty s resekabilním NSCLC stadia I–III je operace (s kurativním cílem u stadií I–II). Adjuvantní chemoterapie je doporučována pro pacienty s NSCLC stadií II–III (a pro vybrané ve stadiu IB). Pětiletá míra rekurence po operaci a adjuvantní chemoterapii však zůstává vysoká (cca 45 % ve stadiu IB, 62 % ve stadiu II a 76 % ve stadiu III). Pooperační radioterapie není pacientům s kompletně resekovaným NSCLC doporučena, a to ani ve stadiu IIIA (N2).

Z metaanalýzy 456 studií s bezmála 116 000 účastníky je známo, že přibližně u třetiny pacientů s resekabilním NSCLC nese jejich nádor aktivační mutaci EGFR – a jak následně zrekapitulovala dr. Majem Tarruellová, studie s adjuvantní léčbou EGFR TKIs u těchto pacientů ukazují od začátku slibné výsledky.

V roce 2015 byly zveřejněny závěry klinické studie fáze III RADIANT s pacienty s NSCLC stadia IB–IIIA. V podskupině nemocných s EGFR+ NSCLC přineslo adjuvantní podávání erlotinibu oproti placebu delší medián doby přežití bez nemoci (disease free survival, DFS) 46,4 vs. 28,5 měsíce, HR= 0,61 (p = 0,039).

V roce 2018 ve studii fáze II EVAN adjuvantní erlotinib u pacientů s resekovaným EGFR+ NSCLC stadia IIIA dosáhl delšího mediánu DFS i v porovnání s chemoterapií – 42,4 vs. 21 měsíců, HR = 0,268 (p < 0,0001).

Ve stejném roce prokázalo dosažení delšího mediánu DFS ve studii fáze III ADJUVANT u pacientů s EGFR+ NSCLC stadia II–IIIA i adjuvantní podávání gefitinibu oproti chemoterapii – 28,7 vs. 18 měsíců, HR = 0,60 (p = 0,0054). V ITT populaci činilo 3leté DFS 39,6 vs. 32,5 procenta a 5leté DFS 23,2 vs. 22,6 procenta.

O dva roky později byly zveřejněny z téže studie i výsledky celkového přežití (overall survival, OS), které však ve prospěch gefitinibu oproti chemoterapii nedosáhly statistické významnosti – 75,5 vs. 62,8 měsíce, HR = 0,92 (p = 0,674), 5leté OS v ITT populaci činilo 53,2 vs. 51,2 procenta.

Povzbudivé výsledky v adjuvantní léčbě EGFR+ NSCLC má od loňského roku k dispozici i tyrosinkinázový inhibitor třetí generace osimertinib. V klinické studii fáze III ADAURA prodloužil (v kombinaci s chemoterapií nebo bez ní) DFS oproti placebu jak v celkové populaci EGFR+ NSCLC stadia IB–IIIA (mediánu dosud nedosaženo vs. 27,5 měsíce, HR = 0,20, p < 0,001), tak v primární populaci EGFR+ NSCLC stadia II–IIIA (mediánu dosud nedosaženo vs. 19,6 měsíce, HR = 0,17, p < 0,001). Uvedené snížení míry relativního rizika s osimertinibem o 83 procent označila dr. Majem Tarruellová za impozantní. Zdůraznila dále, že ve studii ADAURA byl prospěch z léčby osimertinibem oproti placebu pozorován nezávisle na použití adjuvantní chemoterapie i na stadiu onemocnění.

Upozornila ještě na jeden důležitý faktor ovlivňující výsledky a prognózu pacientů s resekovaným NSCLC – vzdálené metastázy, včetně metastáz do centrálního nervového systému (CNS). Jejich přítomnost je asociována s kratší dobou přežití po relapsu, než je tomu v případě výskytu metastáz lokálních/regionálních. CNS je přitom podle údajů, které citovala dr. Majem Tarruellová, nejčastějším místem rekurence u resekovaného NSCLC s 2letou mírou incidence 41 procent – oproti plicím (33 %), kostem (24 %) či játrům (13 %).

Incidence metastáz v CNS byla ve studiích vysoká i u pacientů s kompletně resekovaným EGFR+ NSCLC léčených TKIs. Významný úspěch zaznamenal v této souvislosti osimertinib, který dokázal ve studii ADAURA snížit výskyt metastáz v CNS na pouhé jedno procento pacientů (oproti 10 % s placebem).

Důležitým cílem adjuvantní léčby každého nádorového onemocnění, NSCLC nevyjímaje, je udržení kvality života. Bylo to již prokázáno např. u karcinomu prsu či u melanomu, data ohledně NSCLC byla v tomto ohledu donedávna poměrně chudá.

Až teprve z posledních let jsou k dispozici data ze studií s TKIs. Ve studii ADJUVANT byla kvalita života hodnocena mj. podle onkologicky specifického funkčního dotazníku FACT‑L Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung). U pacientů s adjuvantním podáváním gefitinibu bylo oproti chemoterapii prokázáno zlepšení podle FACT‑L a statisticky významně delší byla i doba do zhoršení kvality života.

Ve studii ADAURA byla kvalita života hodnocena standardizovaným dotazníkem SF‑36 ve fyzické a mentální doméně. Pacienti léčení v adjuvanci osimertinibem si udrželi výchozí kvalitu života v obou doménách a v porovnání s placebem nebyl zaznamenán ani v jedné z nich rozdíl v času do zhoršení.


Jak vyzrát na rezistenci vůči TKIs v první linii léčby pokročilého EGFR+ NSCLC

Prof. Maurice Pérol z Hôpital de la Croix‑Rousse, Lyon, Francie, se od adjuvance tematicky přesunul k léčbě pokročilého EGFR+ NSCLC. V první linii jsou standardem péče TKIs – po inhibitorech první generace erlotinibu a gefitinibu, které prokázaly účinnost vůči chemoterapii, přišly TKIs druhé generace afatinib a dacomitinib, které jsou ireverzibilní a ve studiích prokazují o něco vyšší aktivitu oproti první generaci, a konečně je zde již i třetí generace reprezentovaná osimertinibem, který je účinný i poté, kdy se u nádoru vyvine získaná rezistentní mutace T790M.

Osimertinib v porovnání s EGFR TKIs první generace statisticky významně prodloužil dobu bez progrese onemocnění (medián PFS 18,9 vs. 10,2 měsíce, HR = 0,46; p < 0,001), DoR (medián 17,2 vs. 8,5měsíce) i OS (medián 38,6 vs. 31,8 měsíce, HR = 0,80; p = 0,046). Jak zdůraznil prof. Pérol, výsledky nejsou dány tím, že by při podávání osimertinibu došlo k dramaticky výraznějšímu nárůstu počtu léčebných odpovědí, rozdíl byl ale dán jejich delším trváním v porovnání s TKIs první generace, protože osimertinib zabraňuje rozvoji rezistentní mutace T790M.

Prof. Pérol se dále zamyslel nad tím, jak výsledky léčby pokročilého EGFR+ NSCLC tyrosinkinázovými inhibitory ještě dále zlepšovat. Prvním směrem je řešení situace, kdy u léčeného nádoru postupně v populaci buněk převáží ty s jinými koexistujícími řídícími mutacemi nad těmi s aktivační mutací EGFR. Paralelní přítomnost různých mutací mimo EGFR je u NSCLC podle dostupných analýz velmi častá, mezi všemi vede koexistující mutace genu TP53, která prokazatelně koreluje s kratším trváním léčebné odpovědi na EGFR TKIs. To je podle prof. Pérola důvod, proč již nepohlížet na EGFR+ NSCLC jako na jednu entitu a proč mezi pacienty vybírat takové, kteří budou více než z monoterapie profitovat z kombinací EGFR TKIs s dalšími léky.

Jednou z uvedených možností je přidání antiangiogenní léčby. Ve studiích vedlo přidání monoklonální protilátky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) bevacizumabu nebo ramucirumabu k erlotinibu ke statisticky i klinicky významnému prodloužení doby PFS. Zda se to odrazí i na prodloužení celkového přežití, není zatím známo, na tento výsledek ze studie RELAY se čeká. Naopak již je jisté, že v této studii nezměnilo přidání ramucirumabu k erlotinibu frekvenci výskytu rezistentní mutace T790M. Podle prof. Pérola je proto vhodné uvažovat o následné výměně za osimertinib, který tuto rezistenci překonává.

Druhou již prověřenou možností je kombinace EGFR TKI s cytotoxickou léčbou. Prof. Pérol připomněl výsledky dvou studií fáze III s gefitinibem, ve kterých přidání chemoterapie na bázi karboplatiny s pemetrexedem v porovnání s gefitinibem samotným statisticky významně zvýšilo nejen míru léčebných odpovědí, ale také délku PFS (ve studii NEJ009 20,9 vs. 11,2 měsíce, HR = 0,49, resp. ve studii autorů Noronha et al. 16 vs. 8 měsíců, HR = 0,51) a především OS (50,9 vs. 38,8 měsíce, HR = 0,72, resp. mediánu dosud nedosaženo vs. 17 měsíců, HR = 0,45). Hypotéza zní, že přidání chemoterapie pravděpodobně může redukovat množství perzistujících buněk, u kterých se vyvinula rezistentní mutace T790M. Na druhé straně, jak zdůraznil prof. Pérol, přidání chemoterapie k EGFR TKIs zvyšuje toxicitu léčby a může významně snížit kvalitu života pacientů, které je proto třeba k této terapii opravdu dobře vybírat. Zásadní zlepšení by v budoucnu mohlo v kombinaci s chemoterapií přinést použití osimertinibu.

Třetí léčebnou strategií, která se nabízí, je odsunutí vzniku rezistence na pozdější dobu, a to tzv. polycílenou léčbou. Ve studii fáze I CHRYSALIS byla zkoušena kombinace EGFR TKI třetí generace lazertinibu s bispecifickou protilátkou amivantamabem cílící současně na signální dráhu EGFR i MET. Na malém vzorku 20 pacientů bylo demonstrováno zlepšení v míře léčebných odpovědí, podle prof. Pérola je však předčasné z toho vyvozovat nějaké obecně platné závěry. Navíc je třeba být opatrný v otázkách snášenlivosti léčby, protože kombinace s sebou vedle nežádoucích účinků specifických pro anti‑EGFR léčbu přináší i další, odlišné nežádoucí účinky specifické pro anti‑MET. Více odpovědí by měla přinést probíhající studie fáze III MARIPOSA, ve které budou porovnávány kombinace amivantamabu s lazertinibem a s osimertinibem. Ve vývoji jsou navíc také konjugáty protilátek, které rovněž pomáhají EGFR TKIs dosáhnout vyšší míry léčebných odpovědí.

Vedle léčebných kombinací s TKIs se pro další zlepšení prognózy pacientů s EGFR+ NSCLC ověřují i postupy zaměřené na časnou léčbu oligometastatického onemocnění. Profesor Pérol se zmínil o asijské studii fáze II, ve které pacienti, jimž bylo při léčbě EGFR TKIs každé nové ložisko stereotakticky ozářeno, měli delší PFS i OS oproti pacientům léčeným pouze EGFR TKIs. Přednášející vyslovil domněnku, že by obdobný postup s využitím radioterapie mohl být prospěšný i u minimální reziduální choroby po dosažení vrcholu léčebné odpovědi na EGFR TKIs, žádná klinická studie však zatím tuto hypotézu neověřovala.

Pro získání maximálního prospěchu z léčby osimertinibem je důležité překonat specifické mechanismy vzniku rezistence vůči němu. V realizovaných studiích nebyl zaznamenán žádný případ získané rezistentní mutace T790M. Jako nejčastější příčiny rozvoje rezistence byly identifikovány amplifikace MET a mutace EGFR C797S. Kromě nich se v menší míře uplatňovaly i amplifikace HER2, mutace PIK‑ 3CA a RAS a další.

Pro překonání rezistence související se signální dráhou EGFR jsou v současnosti ve vývoji TKIs čtvrté generace cílící na již zmíněnou rezistentní mutaci C797S. Jindy je však nutno překonat sekundární „bypassové“ mechanismy, které reaktivují signalizaci obejitím inhibované dráhy –např. v případě již uvedené amplifikace MET se studuje kombinace osimertinibu s malou molekulou inhibitoru c‑Met. Podle prof. Pérola jsou první výsledky ze studie fáze I ohledně míry dosažení léčebných odpovědí a jejich udržení opravdu slibné. Možnosti překonání sekundární rezistence při progresi pokročilého EGFR+ NSCLC léčeného v první linii osimertinibem ověří studie ORCHARD a SAVANNAH.

Příčinou rezistence může být i histologická transformace nádoru – z nemalobuněčného na malobuněčný či z neskvamózního na skvamózní – vyžadující změnu léčby na chemoterapii, studovanou otázkou je, zda při pokračující léčbě osimertinibem, nebo bez něj. I proto prof. Pérol zdůraznil závěrem důležitost provedení rebiopsie nebo tekuté biopsie, kdykoli je nutná změna systémové léčby pokročilého EGFR+ NSCLC.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…

Krátce

23. 11. 2021

Schválena kratší 90minutová infuze obinutuzumabu u folikulárního lymfomu V Evropě byla schválena kratší, 90minutová infuze obinutuzumabu pro…