Nové možnosti léčby trombotické trombocytopenické purpury

Přední čeští i zahraniční odborníci v oblasti hematologie se sešli na konferenci Koagulace a krvácení, která se konala 14. a 15. října v Telči. Jedním z diskutovaných témat programu byly i nové možnosti léčby trombotické trombocytopenické purpury (TTP), na kterou před zavedením výměnné plazmaferézy do léčby umíralo přes 95 procent pacientů.

Trombotická trombocytopenická purpura je vzácné onemocnění navozené těžkým získaným (iTTP) nebo vrozeným (cTTP) deficitem ADAMTS13, kdy v arteriolách a kapilárách nemohou být chybějícím enzymem štěpeny velké multimery von Willebrandova faktoru (vWF). Vznikají tak agregáty vWF s destičkami vedoucí k ischémii tkání a orgánů, trombocytopenii a mikroangiopatické hemolytické anémii.

Jak v úvodu své přednášky zdůraznil MUDr. Jaromír Gumulec z Kliniky hematoonkologie FN Ostrava, diagnostika tohoto onemocnění je nepochybně interdisciplinární a vyžaduje dobrou spolupráci neurologů, internistů, kardiologů/angiologů, gastroenterologů, nefrologů, porodníků a hematologů. Právě hematologové by měli figurovat od začátku procesu jako konzultanti. Pacient má totiž na počátku onemocnění velmi nespecifické příznaky, až polovina nemocných má neurologické symptomy (poruchy vědomí, zmatenost, křeče, encefalopatie), u 40 procent se objevují srdečně‑cévní symptomy a komplikace (např. koronární příhoda, srdeční selhání, hypertenze) a 30 procent pacientů má potíže v oblasti zažívacího traktu (průjem, kolitida, nauzea, zvracení, bolesti břicha atd.). U řady pacientů je narušena funkce dalších orgánů nebo dochází k jejich poškození – např. plic, jater nebo slinivky.

Jak MUDr. Gumulec vysvětlil, základní laboratorní vyšetření by mělo zahrnovat krevní obraz, základní biochemické a koagulační testy. Klinický a laboratorní obraz je velmi dynamický, čemuž má odpovídat i přístup všech zúčastněných. Pacient může, ale nemusí krvácet, dynamika anemizace však zpravidla neodpovídá tíži krvácení. Důležité je proto vyloučit hemolýzu. K diagnóze pomůže vyšetření laktátdehydrogenázy, přímý antiglobulinový test a vyšetření schistocytů.

Diagnostikovat trombotickou mikroangiopatii (TMA) je možné v jakékoli nemocnici za čtyři až šest hodin od prvního kontaktu s pacientem. Pro diagnostiku TMA i pro rozlišení různých typů TMA – iTTP, cTTP, IA‑HUS, cHUS (hemolyticko‑uremický syndrom) a různé sekundární TMA – je důležitá dobrá mezioborová komunikace. „Vždy bychom si měli uvědomovat, že mortalita neléčené akutní ataky TTP je až 90 procent a medián času od diagnózy do smrti je devět dnů. Včasná léčba plazmaferézou (TPE) a imunosupresí snižuje mortalitu na 20 procent. U ostatních typů TMA u dospělých pacientů bývá zpravidla více času. Zásadní je tedy potvrdit nebo vyloučit, zda se jedná o iTTP, a k tomu musíme vést i ostatní kolegy,“ zdůraznil MUDr. Gumulec s tím, že zde máme nový účinný lék kaplacizumab, který dovede mikrocirkulaci rychle zprůchodnit. Rychlý průkaz deficitu aktivity ADAMTS13 pod 10 procent umožňuje cíleně pracovat hned od začátku. I když podle doporučení ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) rychle znamená do 72 hodin, podle MUDr. Gumulce by výsledek měl být dostupný ještě dříve.

Důležité je nabrat vzorky před zahájením léčby plazmaferézou (TPE), přičemž léčbu TPE a kortikoterapii zahajujeme bez čekání na výsledek ADAMTS13/anti‑ADAMTS13. Je‑li vysoká pravděpodobnost iTTP, zvažujeme zahájení terapie kaplacizumabem bez čekání na výsledek ADAMTS13, tuto léčbu lze případně, je‑li aktivita ADAMTS13 nad 20 procent, přerušit. Při aktivitě ADAMTS13 pod 10 procent se jedná o iTTP, nad 20 procent jde zřejmě o jinou TMA. Zároveň je potřeba zvážit přidání rituximabu, zvláště u pacientů s relapsem iTTP. Důležitá je monitorace léčebné odpovědi (klinický obraz, krevní obraz, markery hemolýzy, ADAMTS13/anti‑ADAMTS13) a individualizovaná interdisciplinární péče. Stanovení aktivity ADAMTS13 hraje velmi důležitou roli a zde je velmi důležitá těsná spolupráce s dobrou laboratoří.

„Fungující interdisciplinární spolupráce je nezbytná pro vyhledávání pacientů, pro včasnou diagnostiku TMA a iTTP, pro adekvátní klinické monitorování a pro adekvátní laboratorní sledování. Bez dobré spolupráce se neobejdeme,“ shrnul MUDr. Gumulec.

Retrospektivní hodnocení léčby iTTP v ÚHKT

O zkušenosti s léčbou pacientů s iTTP se podělila prim. MUDr. Viera Pohl­rei­cho­vá z Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze (ÚHKT). Jak připomněla, TTP je raritní život ohrožující onemocnění s incidencí 2–6 : 1 000 000/rok), jehož úmrtnost, pokud zůstane bez léčby, přesahuje 90 procent. Diferenciální diagnostika je založena na Coombs negativní MAHA + trombocytopenii, krvácivých projevech, aktivitě ADAMTS13 < 10 % a inhibitoru ADAMTS13 > 15 IU/ml.

Prezentovaná data vycházela ze souboru 57 pacientů (40 žen, 17 mužů, věk 16–75 let, 28 % pacientů do 30 let) s iTTP léčených v ÚHKT v letech 1993–2021. U poloviny z nich nebyla zjištěna příčina vzniku iTTP, u 28 procent byla příčinou infekce (9 % autoimunita, 7 % gravidita 7 % poléková). Krvácivé projevy byly spojeny s těžkou trombocytopenií u 56 procent pacientů, převažovaly krvácivé projevy na kůži.

Kromě klasických projevů ischémie, které byly sledovány laboratorně i klinicky, se v této kohortě objevovalo postižení CNS, GIT a ledvin. Léčba TPE byla použita u všech pacientů. „První takto léčený pacient byl z roku 1993, od roku 2009 používáme v léčbě rituximab a v letošním roce přibyl kaplacizumab. Imunosupresivní terapie 1. epizody zahrnovala v polovině případů TPE + kortikosteroidy, u třetiny TPE + režim s rituximabem, 20 procent nemocných mělo jinou formu imunosuprese. V případě relapsů stačila v 76 procentech případů léčba KS +/– TPE, což lze vysvětlit včasnou diagnostikou relapsů. Dalších 21 procent bylo léčeno TPE + KS + režim s rituximabem,“ popsala prim. Pohlreichová s tím, že v roce 2021 zatím léčili dva pacienty kombinací TPE + KS + kaplacizumab. Oba měli vstupně neurologické postižení (CMP, epiparoxysmus) a v obou případech došlo k rychlé úpravě projevů ischémie i počtu trombocytů. Žena dostala čtyři TPE, muž deset, u obou stále trvá remise onemocnění s normalizovaným krevním obrazem, aktivitou ADAMTS13 nad 50 procent a vymizením protilátek proti ADAMTS13.

Všech 57 pacientů dosáhlo první remise, přičemž 11 je v remisi s dlouhodobě nízkou aktivitou ADAMTS13 pod 10 procent, pět pacientů je zatím bez relapsu, šest jich postupně relabovalo. Celkem jsou bez relapsu dvě třetiny pacientů, nejdéle trvající remise trvá 21 let. Z relabujících pacientů (33 %, převažují ženy) mělo sedm pacientů více než jeden relaps, nejvyšší počet relapsů u jednoho pacienta je zatím 13.

Jak prim. Pohlreichová popsala, v letech 2007–2021 bylo sledováno osm gravidit u šesti pacientek s již známou diagnózou iTTP. Všechny porodily živé dítě, porod donošeného dítěte proběhl u šesti z osmi gravidit, v jednom případě došlo k relapsu iTTP ve 34. týdnu s nutností ukončení gravidity, ve druhém případě se jednalo o hypertenzní krizi u pacientky se zvýšeným rizikem preeklampsie dle prvotrimestrálního screeningu a k ukončení gravidity došlo ve 33. týdnu. K léčbě v průběhu gravidity byly používány KS, ASA 50–100 mg, FFT/TPE.

„Aktuálně dispenzarizujeme 47 pacientů, všichni jsou nyní v remisi. Mezi lety 1993–2021 došlo k úmrtí šesti pacientů (10 %), dva zemřeli na relaps TTP a čtyři bez jednoznačné souvislosti s TTP. Většinou mají pacienti kombinaci malé dávky kortikosteroidů s antiagregační léčbou, 35 procent je jen na antiagregační/antikoagulační terapii, 15 procent užívá pouze KS a osm procent je bez léčby. Je nutné zdůraznit, že TTP stále zůstává závažným život ohrožujícím stavem s nutností rychlé diagnostiky a zahájení intenzivní léčby. Doporučené postupy pro TTP a registry pacientů se získanou i vrozenou formou TTP přispějí k dalšímu snížení mortality i morbidity pacientů, která souvisí jak s diagnózou, tak s léčbou,“ uzavřela prim. Pohlreichová.

Zahraniční zkušenosti s kaplacizumabem

Benefity a limity využití kaplacizumabu v klinické praxi přiblížil ve své přednášce prof. Paul T. Brinkkötter z Center for Molecular Medicine Robert‑Koch v německém Kolíně nad Rýnem. Jak uvedl, v Německu jsou z historických důvodů pacienti s TTP většinou léčeni praktickými lékaři a často jsou pak převáděni např. k nefrologům. Kromě kazuistiky prvního německého pacienta léčeného kaplacizumabem připomněl i publikované zkušenosti z reálné klinické praxe (RWE) z dalších zemí.

Jak ukazují např. data RWE z Francie popisující kohortu více než 300 pacientů, většinou se jednalo o sekundární diagnózu. Jen ve třech procentech byla zjištěna trombotická mikroangiopatie (TMA) nebo TTP. Proto je podle prof. Brinkköttera nezbytné naučit se, jak toto onemocnění předpokládat a jak je léčit. Nyní jen malé množství pacientů má to štěstí, že jsou diagnostikováni včas a je určena správná diagnóza. „A přitom zde jde o časové období 72 hodin a čím rychleji, tím lépe. Pokud nemáme k dispozici rychlé testování ADAMTS13, můžeme zahájit léčbu již na základě krevních testů, např. vysokého kreatininu, což nás vede k diagnóze TMA, a když dodatečně provedeme test ADAMTS13, můžeme diagnostikovat iTTP,“ popisuje.

V této souvislosti prezentoval kazuistiku prvního německého pacienta léčeného kaplacizumabem. Jednalo se o 46letého bělocha, který si stěžoval na slabost, měl žlutě zbarvené oči a petechie. Laboratorní vyšetření ukázalo na TMA. Byla mu provedena plazmaferéza a hodnoty protilátek se podařilo eliminovat, avšak jen dočasně, brzy došlo k jejich opětovnému vzestupu a jejich hodnota zůstávala dlouhodobě velmi vysoká. Trvalo několik měsíců, než se podařilo tuto hodnotu opět snížit a autoimunitní aktivitu dostat pod kontrolu. „Terapii běžně zahajuji vysokými dávkami glukokortikoidů, na což pacient reagoval dobře, následně byla přidána TPE, avšak ani tak jsme nebyli schopni nemoc dobře kontrolovat. Naštěstí jsme měli přístup ke kaplacizumabu (2018), který jsme do léčby přidali, pacient reagoval velmi dobře a až dodnes máme jeho nemoc pod kontrolou,“ popsal prof. Brinkkötter.

V Německu existuje mnoho center, kde TTP léčí a která se podílejí na sběru dat a zkušeností s terapií kaplacizumabem. Zkušenosti s léčbou kaplacizumabem u prvních 60 pacientů byly publikovány v roce 2020. I v Německu je mezi pacienty s TTP více žen, 90 procent jsou běloši a všichni pacienti ze sledované kohorty měli velmi vážnou formu nemoci. Všichni také měli ADAMTS13 pod 10 procent. Přesto je tato kohorta pacientů velmi heterogenní, např. počet TPE se pohybuje od dvou do čtyřiceti.

Jak prof. Brinkkötter poznamenal, reakce na kaplacizumab nezávisle na tom, zda byl podán v první, nebo další linii léčby, byla příznivá. Všichni pacienti reagovali velmi rychle, okamžitě se snížily hodnoty LDH. „Známe již i RWE z Francie, kde velmi přísně sledovali podávání kaplacizumabu u 90 pacientů, a z Velké Británie, kde hodnotili 85 pacientů, že měli obdobné výsledky. Trvalo cca tři dny, než se po podání kaplacizumabu hodnoty krevních destiček dostaly na normální hodnotu (ve studii Titan/Hercules 2,75 dne, Německo 3 dny, Velká Británie 3 dny, Francie 5 dnů). Kombinovaná analýza fáze II/III studie Titan/Hercules zveřejněná v letošním roce ukazuje, že kaplacizumab má zásadní efekt na snížení mortality našich pacientů (mortalita v Německu 1,7 %, ve Francii 1,1 %, ve Velké Británii 5,8 % a ve studii Titan/Hercules 0 % s jedním úmrtím po ukončení léčby),“ uvedl prof. Brink­köt­ter s tím, že i RWE potvrzují výsledky fáze II/III klinických studií, tedy účinnost kaplacizumabu a velmi rychlou obnovu destiček na běžné hodnoty. Brát je ale třeba v úvahu i vysoké náklady této léčby, zamyslet se nad tím, koho kaplacizumabem léčit a jak modifikovat léčebný protokol, a uvědomit si benefity této léčby.

Data RWE také potvrzují příznivý efekt kaplacizumabu na medián trvání TPE. V tuto chvíli se tedy musíme ptát nejen na to, kdy přestat s podáváním kaplacizumabu a plazmaferéz, ale i kdy s jeho léčbou začít. Např. v Německu mají v každém centru praxi odlišnou. V minulosti lékaři čekali až na hodnotu 150 × 109/l trombocytů a pak přidali ještě jednu nebo dvě TPE, než léčbu ukončili. Takto dosud postupuje většina center, některá ale ukončují léčbu dříve. Heterogenní režim užití TPE však výsledky terapie zásadně neovlivňuje. Předmětem zájmu by neměla být pouze hodnota krevních destiček, ale také plazmaferézy, kdy je přidat a kolik.

„Pokud jde o to, kdy začít kaplacizumab podávat, ukazuje německá kohorta rozdíl mezi pacienty, kdy byl tento lék nasazen v 1. linii léčby se začátkem TPE a kdy až později. Maximálního efektu kaplacizumabu bylo dosaženo právě při raném podávání léku. Srovnání dat potvrzuje, že právě jeho časné podávání přináší výborné výsledky a že čím déle se zahájením léčby čekáme, tím horší jsou výsledky léčby. Proto doporučujeme podávat kaplacizumab v 1. linii léčby,“ zdůraznil prof. Brinkkötter.

Jak ale upozornil, ADAMTS13 je daleko více než jen faktor, který umožňuje určit správnou diagnózu. Jeho hodnoty je potřeba sledovat i poté, když se rozhodujeme, že přestaneme podávat kaplacizumab. Důležité je vědět, kdy už je bezpečné léčbu kaplacizumabem ukončit. Je‑li úroveň ADAMTS13 nízká, je zde 50procentní riziko relapsu, to platí zejména při ukončení léčby kaplacizumabem příliš brzy. Všechny relapsy iTTP nastaly u pacientů s aktivitou ADAMTS13 pod 10 procent v době ukončení léčby. Ke všem relapsům došlo v období do 15 dnů od ukončení této terapie. Pokud tedy dojde, z jakýchkoli důvodů, k ukončení léčby kaplacizumabem, je doporučeno pozorně pacienta sledovat právě kvůli zvýšenému riziku relapsu, a ADAMTS13 se tedy stává markerem naznačujícím dobu trvání používání tohoto léku.

Jak prof. Brinkkötter shrnul, pokud jde o budoucnost a potenciál kaplacizumabu, je potřeba zkoumat různé přístupy k léčbě ve snaze tuto terapii standardizovat. „V léčbě iTTP jsme urazili dlouhou cestu, začali jsme s přežitím okolo 10 procent a nyní jsme již na úrovni nad 95 procent, což je neuvěřitelné. Jak potvrzují dostupná data i praxe, kaplacizumab je opravdu zásadní přípravek v léčbě iTTP,“ uzavřel.

Cíle specifických terapií

Změnu pohledu na léčbu iTTP ovlivněnou i příchodem kaplacizumabu sumarizoval MUDr. Peter Salaj, Centrum pro trombózu a hemostázu Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Důležité je podle něho uvědomit si, k jakému cíli léčba iTTP směřuje. Jak vysvětlil, máme zde dvě úrovně léčby, jednak zamezení bezprostřednímu ohrožení života pacienta v důsledku trombotizace mikrocirkulace s následným orgánovým selháním a konzumpcí trombocytů, což se děje pomocí plazmaferézy a kaplacizumabu. Nutné je zvládnout i druhou úroveň onemocnění, a to autoimunitní proces, který je příčinou onemocnění a vede k deficitu ADAMTS13 v důsledku tvorby autoprotilátek. K tomu se využívá imunosupresivní terapie kortikosteroidy a dalších imunosupresiv, včetně anti‑CD20.

Podle současných doporučení by léčba pacienta s podezřením na akutní TTP měla zahrnovat kombinaci denních výměnných plazmaferéz a léčbu kortikosteroidy. Místo kaplacizumabu v léčbě TTP MUDr. Salaj vidí hlavně v terapii pacientů se závažnou klinickou symptomatologií (orgánové postižení, riziko život ohrožujícího krvácení), druhou skupinu představují pacienti, u nichž nedošlo k dostatečné odpovědi na léčbu plazmaferézou s kortikoidy. Pro ukončení léčby kaplacizumabem je arbitrárně uváděno 30 dní, v případě potřeby je možné prodloužit terapii o dalších 28 dní (do nálezu normálního počtu trombocytů dvakrát po sobě) nebo přizpůsobit léčbu hodnotám ADAMTS13.

V dnešní době vyžaduje podle MUDr. Salaje správná léčba TTP průběžnou monitoraci koncentrací ADAMTS 13 a jeho protilátek. Pokud jde o rituximab, i ten by měli dostávat nejohroženější pacienti, pacienti na imunosupresivní terapii pro jiné autoimunitní onemocnění, pacienti s jiným autoimunitním onemocněním v období před epizodou, pacienti s vysokým titrem protilátek anti‑ADAMTS13 a pacienti, u kterých nedošlo k dostatečnému poklesu protilátek během předchozí terapie.

V případě relapsu je potřeba zvážit, zda jde o relaps klinický, nebo laboratorní. Dojde‑li pouze k poklesu ADAMTS13, je často dostatečné nasadit jen nízkou dávku kortikosteroidů, při mírném poklesu i trombocytů a hemoglobinu je k nízkým dávkám kortikosteroidů případně podávána plazma. Zhruba 80 procent takovýchto relapsů lze zvládnout bez potřeby plazmaferéz. V případě klinického relapsu se nasazují plazmaferézy s kortikosteroidy, případně u závažného klinického průběhu i kaplacizumab, obdobně je tomu i u rituximabu, který má své místo i v prevenci relapsů, zejména u často relabujících pacientů.

„iTTP je klinicky závažný stav, při kterém je pacient v případě pozdní nebo nesprávné diagnostiky a nedostatečné terapie bezprostředně ohrožen na životě. K polovině úmrtí dochází v prvních hodinách, nejvýše dnech onemocnění. Lékem volby je neustále kombinace výměnných plazmaferéz a kortikosteroidů. Zavedením kaplacizumabu do terapie lze výrazně zkrátit dobu trombocytopenie a orgánové mikrotrombotizace, a tím i zlepšit prognózu pacientů. Klíčovým faktorem pro navození remise je správná imunosupresivní terapie vycházející nejen z klinického stavu, krevního obrazu a markerů hemolýzy, ale i z vývoje koncentrací ADAMTS13 a jeho inhibitoru. Péče o nemocné s TTP musí být centralizována v místech schopných poskytnout plnou diagnostickou a terapeutickou škálu možností,“ uzavřel MUDr. Salaj.