Nové možnosti očkování proti chřipce
Úvod
Chřipka je jedno z nejčastějších infekčních onemocnění. Každý rok je možno označit rokem chřipky. Její dopady postihují v podobě zdravotních potíží nejenom nemocného jedince, ale v sociální oblasti postihují populaci na celém světě. Chřipkové epidemie charakteristické pro zimní měsíce roku jsou známy svou explozivností a typickým šířením.
Zpočátku bývá nejvyšší nemocnost mezi dětmi, zvláště pak mezi mladšími školáky. Mortalita této věkové skupiny je extrémně nízká. Nemocné děti pak relativně snadno přenášejí onemocnění dále v populaci a infikují zejména vlastní rodiče, kteří nemoc šíří dál. Starší část populace je obvykle poslední cílovou skupinou při epidemii chřipky, ovšem je hlavní skupinou v riziku vzniku komplikací a následných úmrtí. Chřipka je onemocnění, které i přes znalost původce, klinického obrazu, možností léčby a prevencestále překvapuje něčím novým. Objevila se postupná adaptace ptačích chřipkových virů na savce, včetně člověka, a došlo již k prvním interhumánním přenosům.
V roce 2009 se objevila po 41 letech pandemie novým prasečím virem A/H1N1. Stoupá počet rezistencí na dostupná antivirotika, dosud není zaregistrována vakcína proti viru A/H5N1 a stále probíhá vývojtechnologie přípravy možné pandemické vakcíny. Rozšiřují se indikační skupiny vakcinace, která je již v řadě zemí doporučována jako rutinní i u dětí. Objevily se i nové možnosti v expresní diagnostice chřipky do 30 minut, kteráse stále více posouvá i do ordinací lékařů prvního kontaktu s minimálními požadavky na materiálové vybavení.
Přestože chřipce lze snadno předejít vakcinací a na trhu je dostatek registrovaných štěpených i subjednotkových vakcín, není ochrana proti chřipce dostatečná. Důvodem je velice nízká proočkovanost v mnoha zemích světa a cíle Světové zdravotnické organizace proočkovat 75 % starší populace v roce 2010 nebude dosaženo. Proočkovanost proti chřipce se významně liší mezi jednotlivými zeměmi Evropy i světa. V západní Evropě nejvyšší proočkovanosti dosahuje Německo, Itálie, Velká Británie, s více než dvojnásobnou spotřebou chřipkových vakcín ve srovnání např. s Norskem nebo Českou republikou. Úrovní proočkovanosti se Česká republika pohybuje na posledních místech v Evropě, spolu s Irskem a Slovenskou republikou. Odhadovaná proočkovanost v sezóně 2008/2009 byla 8 % a, bohužel, má spíše klesající tendenci (v roce 2006 více než 10 %, rok 2007 8,5 %). Proto dochází k intenzivnějším aktivitám směřujícím ke zvýšení proočkovanosti nejenom starší populace, ale i osob v produktivním věku a specifických skupin obyvatel, jako jsou například zdravotničtí pracovníci. Nejčastěji uváděné důvody nezájmu o tento typ očkování jsou neúčinnost vakcinace, strach z nežádoucích účinků očkování, strach z injekcí, podceňování dopadů chřipky, strach z onemocnění chřipkou bezprostředně po očkování. Cest, jak zvýšit proočkovanost proti chřipce, je několik a je nezbytné jejich současné uplatňování. Jednak praktičtí lékaři pro dospělé a lékaři prvního kontaktu musejí být sami přesvědčeni o významu a správnosti očkování a toto očkování svým pacientům aktivně nabízet, jednak musí dojít k prodloužení možného období pro očkování (do začátku epidemie, tedy od září do prosince/ ledna), k propagaci významu očkování v médiích a známými osobnostmi. Další cestou je zvyšování compliance vakcinace proti chřipce, např. méně bolestivou aplikací vakcíny. Jednou z možností, jak zmírnit strach z bolestivé aplikace a neopodstatněný strach z injekcí, je nová metoda aplikace chřipkové vakcinace v podobě intradermálního podání.
Intradermální aplikace vakcín
V souvislosti s očkováním bylo poprvé využito kůže (dermis) v roce 1908, kdy Mantoux zavedl intradermální (ID) aplikaci tuberkulinu jako diagnostickou metodu průkazu protilátek proti tuberkulóze (TBC), dnes nazývanou tuberkulinovou zkouškou (Mantouxův test).1 První publikace o intradermální aplikaci vakcín se objevily v roce 1930. Kromě tuberkulinové zkoušky se intradermální cestou aplikovaly v minulosti zejména živé atenuované vakcíny proti žluté zimnici, variole, TBC a spalničkám, ale i inaktivované vakcíny proti vzteklině. V posledních pěti letech probíhá řada klinických hodnocení intradermálních aplikací, zejména u chřipkových vakcín.2,3 Kůže je jedno z nejvhodnějších míst pro aplikaci vakcinálních antigenů. Díky přítomnosti velkého množství dendritických buněk, makrofágů, lymfocytů a bohatému kapilárnímu a lymfatickému zásobení hraje kůže klíčovou úlohu v cirkulaci imunokompetentních buněk a je místem, kde může být vakcinační antigen nejlépe nabízen buňkám imunitního systému. Imunitní odpověď pak bývá silnější a k navození dostatečné protekce stačí menší množství antigenu, tedy i objemu vakcíny.4 Většímu rozšíření této účinné aplikační metody pro vakcinaci doposud bránila nedostatečná zkušenost a zdatnost očkujícího zdravotnického personálu v intradermální aplikaci, která se nepoužívá často. Při běžné intradermální aplikaci léčivých přípravků se obvykle používá jehla 26 G 3/8, která je vedena paralelně s kožním povrchem a proniká do kůže s následnou pomalou aplikací léčiva za vzniku anemického pupence vzhledu pomerančové kůry. Tato technika vyžaduje dostatek cviku a praktických zkušeností. Správnost provedené aplikace je ovlivněna řadou negativních faktorů, jako jsou snížená elasticita kůže, anatomické změny kůže dané vyšším věkem apod. Intradermální aplikaci lékaři dosud většinou odmítali, právě z těchto všech důvodů. Ani farmaceutický průmysl nepreferoval přípravu vakcín pro intradermální podání a klinické použití. Rozdílné zbytky vakcíny ve stříkačce po aplikaci a různé přístupy očkujících lékařů při odstraňování vzduchových bublin ovlivňovaly konzistentnost dávek.5 Proto se intradermální aplikace v ČR dosud rutinně používala pouze pro BCG vakcinaci. Další světově častou intradermální aplikací je očkování proti vzteklině. Intradermální aplikace antirabických vakcín se používá nejvíce v rozvojovém světě, protože nižší objem vakcíny zlevňuje vakcinaci a umožní při stejných finančních nákladech očkovat větší množství osob.
Výhodou intradermální aplikace
je snadná přístupnost kůže, vysoká hustota dendritických buněk v kůži, dobrá imunogenita takto aplikovaných vakcín u dětí, dospělých i starších osob, úspora očkovací látky, nižší bolestivost aplikace – možnost lokálního znecitlivění, není nutné provádění aspirace pro vyloučení možného intravenózního přístupu. Naopak nevýhodou intradermální aplikace může být technická obtížnost aplikace, riziko nesprávného – např. subkutánního podání vakcíny s následným selháním účinku vakcinace, neznámý vliv modulace imunitní odpovědi ultrafialovým zářením nebo teplem.6 Ideální intradermální aplikační systém současnosti by měl splňovat podmínku jistoty aplikace antigenu přímo do dermis, snadnost použití bez nároků na velkou zručnost a zkušenost, nízké náklady, minimální riziko poranění o jehlu a nízkou bolestivost aplikace. Jedním z takovýchto nových aplikačních systémů je mikroinjekční vakcína proti chřipce přicházející na evropský trh.
IDflu – nová intradermální chřipková vakcína
Imunologicky potvrzený význam dendritických buněk v kvalitě postvakcinační odpovědi vedl k obnovení zájmu o kožní aplikace vakcín. Byly hodnoceny metody transdermálních náplastí, ultrazvukových systémů působících na kůži a aplikace pomocí intradermálních mikrojehel. K většímu rozšíření a oblibě intradermální aplikace vakcín by měl přispět i nově vyvinutý systém intradermální mikroinjekce. Nová vakcína proti chřipce – IDflu (Sanofi Pasteur) byla zaregistrována Evropskou lékovou agenturou (EMEA) 24. 2. 2009 a v ČR byla poprvé představena 19. 3. 2009. Intradermální mikroinjekční systém se skládá z předplněné stříkačky s obsahem pouze 0,1 ml vakcíny, což je pětkrát méně než u intramuskulárních vakcín. K aplikaci je použita mikrojehlička o síle 0,31 mm (klasická jehla k intramuskulární aplikaci má rozměr 0,51 mm) a velmi krátké délky 1,5 mm (intramuskulární jehla je desetkrát delší – 16 mm) – viz obr. 1. Mikrojehla je zabezpečena plastovým krytem, který se bezprostředně před aplikací odstraní. Po dezinfekci příslušné části kůže – nejlépe v oblasti deltového svalu nedominantní horní končetiny – se aplikační systém pouze přiloží kolmo ke kůži (obr. 2). Vzhledem k 1,5mm délce jehličky je zabezpečeno, že po přiložení ke kůži a zatlačení pronikne automaticky jehlička pouze do kůže. Následně je pomocí mechanického stlačení pístu injikována vakcína přímo do kůže. Před aplikací není nutné odstraňovat vzduch ani provádět aspiraci. Po aplikaci se dalším zatlačením na píst aktivuje ochranný kryt, který se přesune přes jehlu a zabrání případnému poranění či novému použití jehly (obr. 3). Vakcína se skladuje při teplotách 2–8 oC v původním obalu a před aplikací se ohřívá na pokojovou teplotu. V opakovaných klinických hodnoceních u obou pohlaví, různých etnik, různého věku (18–70 let), různé hmotnosti se prokázala optimální aplikace vakcíny do dermis při použití jehličky o délce 1,5 mm. Vakcinace je možná do kůže deltové oblasti (průměrná tloušťka kůže 2,02 mm), supraskapulární oblasti (průměr 2,54 mm), přední oblasti stehna (průměr 1,55 mm) nebo oblasti pasu (1,91 mm).7 Jako optimální aplikační místo u dětí i dospělých je horní část deltové oblasti. Použití mikroinjekčního systému zajistilo konzistentnost aplikované dávky při snadnosti použití i pro netrénované jedince, kteří použili tento systém poprvé. 8
Vakcína IDflu je zaregistrována pro intradermální aplikaci pouze u dospělých osob ve věku od 18 let, pro podávání u dětí a mladistvých zatím nejsou dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti, proto se nedoporučuje. Jedná se o štěpenou, inaktivovanou, trivalentní vakcínu (dva antigeny chřipkového kmene A a jeden chřipkového kmene B) připravenou klasickou metodou – pomnožením chřipkového viru na oplodněných slepičích vejcích. Pro osoby ve věku 18–59 let je vzhledem k vyšší imunogenitě intradermální vakcíny určena verze s nižším obsahem antigenu, než jsou klasické vakcíny, třikrát 9 μg antigenu, pro osoby šedesátileté a starší pak se stejným množstvím antigenu jako u všech chřipkových vakcín, tedy třikrát 15 μg.
Imunogenita intradermální chřipkové vakcíny byla hodnocena u 4 600 dospělých osob (18–59 let) a 5 200 starších osob (≥ 60 let) v klinických studiích fáze II a III v devíti zemích Evropy a Oceánie. Během těchto studií byla porovnávána intradermální aplikace s intramuskulární aplikací vakcíny Vaxigrip. U osob ve věku 18–59 let byla imunogenita i při nižším obsahu antigenu srovnatelná s intramuskulární aplikací. I když nebyl statisticky významný rozdíl mezi intradermální a intramuskulární aplikací, při intradermální aplikaci bylo ve všech sledovaných parametrech (séroprotekce, sérokonverze a geometrické titry protilátek) dosaženo vyšších hodnot, nejvýraznějších u geometrických titrů protilátek proti viru A/H3N2 (28,2 u intradermální versus 20,7 u intramuskulární aplikace). U intradermální aplikace bylo 21 dnů po vakcinaci dosaženo > 90% séroprotekce (% chráněných osob) proti všem třem chřipkovým virům (A/H1N1, A/H3N2, B). V případě H1N1 bylo dosaženo 92,4% séroprotekce u intradermální (ID) a 88,8% u intramuskulární (IM) aplikace, pro H3N2: 99,7%/98,7% u ID/IM aplikace a pro virus B: 90,6%/85,5% u ID/IM aplikace.9 Dynamika poklesu protilátek byla srovnatelná s intramuskulární vakcínou a koncentrace protilátek byly dostatečné po dobu 12 měsíců po očkování.
Klinické studie se starší populací (≥ 60 let) prokázaly statisticky významný rozdíl v imunogenitě intradermální vakcíny v porovnání s intramuskulární aplikací při použití stejného množství antigenu ve vakcíně (3× 15 μg). Výsledky potvrdily jednoznačně vyšší účinnost intradermální vakcíny ve všech parametrech séroprotekce, sérokonverze a geometrických titrů protilátek. Geometrické titry protilátek (GMT) byly nejvyšší proti kmenu H3N2 u intradermální aplikace s hodnotou GMT 298 v porovnání s intramuskulární aplikací (GMT 181), proti H1N1 bylo dosaženo hodnot GMT 81,9/69,1 a proti kmenu B hodnot GMT 39,9/34,9 u ID/IM aplikace.10
Současně byla hodnocena bezpečnost intradermální chřipkové vakcíny. Ve všech studiích byly sledovány očekávané místní i celkové nežádoucí účinky sedm dní po očkování a neočekávané účinky 21 dní po vakcinaci. Výskyt a množství nežádoucích účinků byly srovnatelné u intradermální i intramuskulární aplikace s výjimkou očekávaných místních účinků, které se častěji vyskytovaly u intradermální aplikace v obou věkových kohortách (18–59 let a ≥ 60 let). Výskyt místních reakcí v podobě zarudnutí, otoku, zatvrdnutí a svědění byl velmi častý, častější po intradermální aplikaci než u intramuskulárních vakcín. Nejčastějším místním příznakem bylo zarudnutí v místě vpichu, které se vyskytovalo u více než 80 % dospělých osob do 60 let s intradermální aplikací oproti 70 % osob s intramuskulární aplikací. Celkem 9,6 % očkovaných intradermální vakcínou hlásilo zarudnutí ≥ 5 cm oproti 0,8 % očkovaných intramuskulární vakcínou.9 Většina reakcí však byla přechodná a spontánně odezněla do 1–3 dnů po aplikaci.
Bolestivost v místě vpichu byla srovnatelná u skupiny intradermální i intramuskulární aplikace. Z celkových reakcí byla u obou skupin srovnatelně nejčastější bolest hlavy. Naopak myalgie se vyskytovala častěji u osob s intramuskulární aplikací. Také výskyt neočekávaných účinků do 21 dnů po vakcinaci (pocit tepla, přechodná změna barvy kůže v místě aplikace) byl srovnatelný u intradermální a intramuskulární aplikace. Porovnáme‑li výskyt nežádoucích účinků mezi oběma věkovými kohortami bez ohledu na aplikaci, pak byl častější u 18–59letých než u ≥ 60letých.
Při opakovaných intradermálních aplikacích (tři následující roky po sobě) nebyl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků, podobně jako při přechodu na intradermální aplikaci následující po dvou letech každoročních intramuskulárních aplikací.11
Diskuse
Nová štěpená inaktivovaná vakcína k sezónní intradermální vakcinaci proti chřipce, IDflu, s redukovaným obsahemantigenu (9 μg/kmen) je dostatečně imunogenní v jedné dávce. Její imunogenita je plně srovnatelná s intramuskulárně aplikovanou inaktivovanou vakcínou (15 μg/kmen), u osob ve věku 18–59 let. Vysoká imunogenita je zajištěna inovativní metodou účinnější intradermální aplikace pomocí mikrojehličky. Tato metoda aplikace jasně prokazuje vyšší využití imunitního systému kůže než intramuskulární aplikace. Nadějné jsou i výsledky studií hodnotící imunogenitu ještě nižších intradermálních dávek antigenu (3 a 6 μg/kmen), které jsou dostatečně imunogenní, nicméně méně než intramuskulární aplikace 15 μg/kmen. Druhá verze intradermální vakcíny byla vyvinuta pro osoby starší 60 let. Tyto osoby jsou nejvíce vystaveny riziku onemocnění chřipkou a vzniku závažných komplikací, přitom u nich dochází vlivem věku k poklesu imunitní odpovědi na vakcinaci klasickou intramuskulární vakcínou proti chřipce.
Při stejném množství antigenu jako u intramuskulární aplikace je v této věkové kategorii dosaženo významně lepších výsledků imunogenity intradermální aplikace. Vyšší lokální reaktogenita intradermální aplikace v porovnání s intramuskulární aplikací je součástí očekávané zánětlivé a imunitní odpovědi kůže na aplikované antigeny. Je možné, že frekvence lokálních reakcí zánětlivé povahy je stejná i u intramuskulární aplikace, ale vzhledem k hloubce lokalizace reakcí jsou tyto reakce méně nápadné. Tuto myšlenku by mohl podporovat vyšší výskyt myalgií u osob s intramuskulární aplikací. I přes častější výskyt místních reakcí u intradermální aplikace, 96–97 % očkovaných hodnotí tyto potíže jako plně akceptovatelné.
Při jakékoli injekční aplikaci léčivého přípravku hrozí riziko poranění jehlou a přenosu infekčního onemocnění. Ročně se provádí až 12 miliard injekčních aplikací, z toho 5 % je spojeno právě s vakcinací. Na každých 100 injekcí pak připadá v průměru pět poranění jehlou, což není nevýznamné. Proto i přítomnost ochranného krytu jehly a jeho aktivace po aplikaci může snížit riziko těchto poranění. Nezanedbatelný je i fakt, že kryt znemožní opakované použití stříkačky a jehly, což má význam zejména v rozvojových zemích, kde jsou zaznamenávány případy přenosu infekcí opakovaným používáním nesterilních jehel.
Intradermální aplikace umožňuje plné využití imunitního potenciálu kůže. Mikroinjekční systém je intuitivní a bezpečný, vyvolává menší strach a obavy u očkovaných. Imunogenita intradermální chřipkové vakcíny je plně srovnatelná s intramuskulární vakcínou při nižším obsahu antigenu ve vakcíně u osob ve věku 18–59 let. Imunogenita intradermální vakcíny u osob starších 60 let je významně vyšší než intramuskulární chřipkové vakcíny při stejném obsahu antigenu. Intradermální chřipková vakcína ve všech hodnocených věkových skupinách splnila všechna kritéria EMEA stanovená pro hodnocení účinnosti chřipkových vakcín.
Nová možnost intradermální aplikace vakcín proti chřipce je alternativní cestou, jak zvýšit proočkovanost populace proti chřipce. Minimální invazivita podání, přijatelnější vzhled mikrojehličky pro osoby se strachem z injekcí, méně bolestivá aplikace a chuť vyzkoušet zcela nový systém vakcíny by mohly zvýšit atraktivitu očkování proti chřipce nejenom u laické, ale i u odborné veřejnosti. Pro lékaře tento systém přináší snadný způsob aplikace, aplikace menšího objemu vakcíny, u kterého odpadá nutnost odstraňování vzduchu ze stříkačky a nutnost aspirace. Tato metoda aplikace může také zvýšit ochranu osob starších než 60 let, kteří hůře odpovídají na klasické intramuskulární cesty podání.
LITERATURA
1. Mantoux C. L` intradermo-reaction a la tuberkuline et son interpretation clinique. Presse medicale 1910; 18: 10 - 13.
2. Belshe rB, Newman Fk, Canon J, at al. serum antibody response after intradermal vaccination against influenza. N engl J med 2004; 351: 2286 - 2294.
3. La montagne Jr, Fauci as. intradermal influenza vaccination-can less be more? N engl J med 2004; 351: 2230 - 2232.
4. Azad N, rojanasakul y. Vaccine delivery-current trends and future. Curr drug deliv 2006; 3: 137 - 146.
5. Strauss k, Van Zindert k, Frid a, Costiglioda V. Pandemic influenza preparedness: the critical role of the syringe. Vaccine 2006; 24: 4874 - 4882.
6. Ward BJ. The potential Benefits of intradermal Vaccination. Presentation on the 13th international Congress on infectious diseases, kuala Lumpur, malaysia, 21 June 2008.
7. Laurent a, mistretta F, Bottigioli d, et al. echographic measurement of skin thickness in adults by high frequency ultrasound to assess the appropriate microneedle lenght for intradermal delivery of vaccines. Vaccine 2007; 25: 6423 - 6430.
8. Laurent Pe, Bonnet s, alchas P, et al. evaluation of the clinical performance of a new intradermal vaccine administration technique and associated delivery system. Vaccine 2007; 25: 8833 - 8842.
9. Leroux-roels i, Vets e, Freese r, et al. seasonal influenza vaccine delivered by intradermal microinjection: a randomised controlled safety and immunogenicity trial in adults. Vaccine 2008; 26: 6614 - 6619.
10. Holland d, Booy r, de Looze F, et al. intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults: a randomized controlled trial. J infect dis 2008; 198: 650 - 658.
11. sanofi Pasteur. internal data. Clinical trials. gov NCT00258934.
Zdroj: Medicína po promoci