Nové možnosti v očkování proti pneumokokovým infekcím

I v očkování proti pneumokokovým infekcím je řada novinek. Na vše, co nás v této oblasti čeká, se ve své přednášce, která zazněla 19. března v průběhu 16. kongresu primární péče v Praze, zaměřil MUDr. Milan Trojánek, Ph.D., z Kliniky infekčních nemocí 2. LF UK a Fakultní nemocnice Bulovka v Praze.

„Téma pneumokokových infekcí zůstává aktuální i v době covidu. Víme, že pneumokokové infekce ve formě respiračních slizničních nákaz nebo invazivních onemocnění nadále poměrně významně přispívají k celkové morbiditě i mortalitě,“ zahájil MUDr. Trojánek. Jen USA uvádějí ročně 150 000 případů pneumokokové pneumonie vyžadujících hospitalizaci, přičemž v roce 2019 v USA na pneumokokovou bakteriémii a meningitidu zemřelo 3 250 lidí.

Jak to vypadalo s incidencí tohoto onemocnění v Česku v době covidu, ukazují např. data z FN Bulovka, podle nichž v posledních dvou letech (2020, 2021) byl relativně shodný počet případů IPO jako v minulých letech. Důležité ale podle MUDr. Trojánka je, že nyní se dostáváme do doby, kdy odkládáme roušky, a lze tedy očekávat významný nárůst těchto infekcí.

Jak totiž upozornil, pneumokoky jsou u nás velmi významným tématem nejen z hlediska očkování proti invazivním onemocněním, ale především a zejména kvůli slizničním nákazám, které významně zatěžují zdravotní systém a mají velký význam i pro poskytovatele zdravotní péče a z hlediska ekonomické zátěže. „To, že očkujeme proti invazivnímu onemocnění, tvoří jen pomyslnou špičku ledovce. Zásadnější je prevence slizničních nákaz, které jsou sice uváděny až na dalších místech, ale z hlediska incidence a dopadu na zdravotní systém jde zřejmě o zásadnější problematiku,“ vysvětlil MUDr. Trojánek (viz tabulku).

Pneumokoky významně přispívají k celkové úmrtnosti a počtu případů, přičemž zejména v dospělém věku významně převládají pacienti s respiračními nemocemi dolních cest dýchacích. Pokud jde o závažnost stavu pohledem na počet úmrtí, překonávají některé jiné komunitní infekce. To potvrzují i americká data z roku 2016 ukazující, že infekce dolních cest dýchacích si v roce 2016 vyžádaly v USA 2 377 697 životů, z toho 652 572 bylo dětí do pěti let věku a 1 080 958 osob nad 70 let. V souvislosti s infekcí S. pneumoniae bylo 1 189 937 úmrtí, což je více než na chřipku, RSV a H. influenzae b dohromady (Feldman C, Anderson R, 2020).

Stanovení etiologie komunitních pneumonií je velmi náročné. Nicméně sofistikované studie, které probíhají v různých centrech, ukazují, že významné jsou viry a z bakterií zůstává na předních místech pneumokok (studie EPIC 2015: rinoviry 9 %, chřipka 6 %, S. pneumoniae 5 %). Ukazuje se ale, že v závislosti na tom, jaké metody diagnostiky implementujeme, zastoupení pneumokoků může být vyšší, a to až 30 procent v dospělé populaci.

Co říkají studie?

Dopadem 13valentní konjugované pneumokokové vakcíny na incidenci všech pneumonií u dospělých 65+ se zabývala důležitá německá retrospektivní kohortová studie. „Je to jedna z mála studií, která jasně prokazuje, že očkování 13valentní vakcínou pomůže snížit nejen incidenci pneumokokové pneumonie, ale i pneumonie ze všech příčin. Benefit je tedy pak napříč celým klinickým syndromem pneumonie, což je velmi zásadní,“ zdůraznil MUDr. Trojánek.

Švédská studie cílená na dětskou populaci (věk 1–59 měsíců) potvrdila, že v dobře proočkované populaci začínají v incidenci komunitní pneumonie významně narůstat a přibývat viry, a to i v dětském věku do pěti let. Viry jsou totiž výrazným původcem pneumonií, a pokud omezíme incidenci pneumokoka, mohou se stát dominujícími agens.

Podle MUDr. Trojánka je zásadní vliv očkování na snížení slizničních nákaz. Populační studie z Izraele zaměřená na akutní otitidu u dětské populace např. ukazuje, že u dobře proočkované populace dochází k poklesu slizničních nákaz. Obdobně ke snížení incidence po očkování 13valentní pneumokokovou vakcínou došlo i u akutní mastoiditidy u dětí.

Na otázku, proč očkujeme proti pneumokokům, lze tedy odpovědět, že na prvním místě jsou jednoznačně častá slizniční (neinvazivní) onemocnění, na druhém místě pak závažná až život ohrožující invazivní onemocnění. „To, proč je očkování konkrétně proti této infekci tak důležité, je, že díky němu dochází i ke snížení incidence slizničních nákaz. Snížíme tedy i preskripci antibiotik, což má význam z hlediska další prevalence kmenů, které jsou rezistentní na antibiotika,“ zdůraznil MUDr. Trojánek s tím, že např. kanadská studie to prokázala jak u otitidy, tak u sinusitidy, další izraelská studie jasně ukázala, že díky proočkování klesá zastoupení sérotypů rezistentních na penicilin nebo erytromycin.

IPO v ČR v letech 2010–2020

Při pohledu na data o výskytu invazivních onemocněních je třeba se zeptat, zda vůbec má cenu očkovat, když incidence stále narůstá a jediný pokles nastal v souvislosti s covidem‑19. „To se ale díváme, jak již bylo řečeno, jen na špičku ledovce. Pro nás jsou zásadní slizniční onemocnění a my aktuálně zpracováváme studii zaměřenou na incidenci otitid. Zásadní zde je to, že jsme prokázali snížení incidence slizniční nákazy.“

Incidenční křivka IPO nicméně má v ČR stále nepříznivý tvar U, kde přetrvává vysoká incidence v dětském věku, což zůstává výzvou. Pneumokokové infekce se vyskytovaly i v roce 2020 a 2021, přestože došlo k poklesu počtu případů v souvislosti s nošením roušek a omezením kolektivní činnosti.

Data z FN Bulovka z let 2000–2021 znázorňující tři periody (prevakcinační období 2000–2009, vakcinační období 2010–2015 a období pozdní vakcinace 2016–2021) u dospělých pacientů ukazují, jak velký má očkování dětí, díky tomu, že působí na slizniční nosičství, dopad na onemocnění dospělých. Zajímavé přitom je, že kromě toho, že se mění sérotypy, mění se i klinika onemocnění. „Ve FN Bulovka, která má víceméně stále standardní provoz po 20 let, dramaticky narostlo zastoupení pneumonií, naopak poklesl výskyt meningitid. Zásadní ale je, že smrtnost infekce se od prvního období zásadně nezměnila, i v současné době se pohybuje okolo 27 procent,“ varuje MUDr. Trojánek s tím, že nejzásadnější změnou je sérotypové pokrytí. Nejen díky očkování dětí lze totiž i v ČR pozorovat ohromný replacement, který jednoznačně vede k tomu, že u dospělých pacientů se objevují kmeny, které nejsou ve vakcínách zastoupeny, případně se jedná o kmeny, které se vyskytují ve 23valentní vakcíně.

Problematika sérotypového replacementu

Problémem sérotypového replacementu, který bylo možno očekávat, se zabývají odborníci na celém světě. Dochází k němu zejména ve věkových kohortách 45–64 let a hlavně pak ve skupině 65+, přičemž mezi nejčastější sérotypy v ČR patří nyní sérotyp 3 a 8. Jak ukázala např. anglická studie, po zavedení plošného očkování 13valentní vakcínou došlo u vybraných rizikových skupin k vzestupu právě nevakcinálních kmenů. Důležité přitom je, že zastoupení nevakcinálních kmenů není příliš významné u nejnižších věkových kategorií. Podle kanadských dat (2010–2016) došlo u osob starších 65 let k signifikantnímu vzestupu non‑PCV13 sérotypů z 25 na více než 38 procent.

Proč k tomu dochází a proč se míra replacementu v jednotlivých státech liší, lze vysvětlit hned několika důvody:

• Rozdíly v diagnostice a hlášení onemocnění

• odběry hemokultur (ambulantní vs. hospitalizovaní)
• zařazení pacientů s okultní bakteriémií
• rozdíly mezi dětským a dospělým věkem

• Dynamika přenosu, věk, očkovací schéma, proočkovanost

• schéma 2 + 1 vs. 3 + 1 (ukazuje se jako výhodnější i z hlediska replacementu), proočkovanost a typ užívané vakcíny
• kontakt seniorů s dětmi (sociodemografické rozdíly)

• Prevalence rizikových faktorů v populaci
• Sérotypová interakce, změny na molekulárněbiologické úrovni

Replacement však není pozorován jen u invazivních onemocnění, ale i u respiračních slizničních infekcí. To ukazuje i prospektivní kohortová studie z Velké Británie (2008–2013, 2 224 pacientů s komunitní pneumonií), kde se sérotyp zařazený v PCV13 vyskytoval u 15,2 procenta a sérotyp nezařazený v PCV13 u 11,2 procenta zkoumané populace. Jak MUDr. Trojánek vysvětlil, souvisí to i s tím, že k infekci nevakcinálním kmenem jsou významně náchylnější pacienti s komorbiditami a lidé v pokročilejším věku. Kombinace rizikových faktorů pak pravděpodobnost ještě zvyšuje.

Jaké je řešení?

„Řešením samozřejmě není to, co mnohé napadne jako první, tedy přestaňme očkovat a vše se vyřeší. Kmeny obsažené ve vakcínách obvykle mají spíše vyšší invazivní potenciál a pokud bychom přestali očkovat, vrátí se nám zpět zejména v dětské populaci. Podstatné a důležité řešení je provádět kontinuální kvalitní surveillance a onemocnění detailně sledovat. Novinkou, kterou zde máme, jsou nové konjugované vakcíny, což se ukazuje jako zcela zásadní a přelomové, protože je potřeba rozšířit pokrytí proti dosud nevakcinálním sérotypům,“ vysvětlil MUDr. Trojánek s tím, že novými možnostmi jsou vakcíny PCV15 (oproti PCV13 obsahuje navíc sérotypy 22F, 33F) a PCV20 (oproti PCV13 obsahuje navíc sérotypy 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F a 33F).

Jednou z nových vakcín je Apexxnar zahrnující 20 sérotypů, která byla registrována Evropskou lékovou agenturou 14. 2. 2022 s indikací k prevenci invazivních onemocnění a pneumonie vyvolané S. pneumoniae zatím u dospělých od 18 let.

Doporučení ČVS ČLS JEP (10. 11. 2021) reaguje na to, že vzhledem k sérotypovému replacementu dochází k náhradě vakcinálních kmenů, a odkazuje na dva přístupy pro očkování rizikových dospělých mladších 65 let a všech seniorů starších 65 let, které zřejmě budou používány v době dostupnosti nových moderních vakcín:

• Sekvenční schéma PCV15 + PPSV23
• PCV20

U vysoce rizikových pacientů je již nyní potřeba počítat s tím, že samotná PCV13 nemusí být dostatečná, a do budoucna je proto důležitý příchod nových vakcín a rozšíření spektra pokrytí. Dobré je také mít na paměti, že nevýhodou 23valentní vakcíny je její nižší imunogenicita, proto jsou vhodnější vícevalentní konjugované vakcíny. „Ačkoli se o pneumokokové problematice nehovoří tak často, S. pneumoniae stále představuje významného původce závažných invazivních infekcí a častých slizničních respiračních infekcí. Po ukončení nošení roušek a dalších protiepidemických opatření jednoznačně očekáváme nárůst počtu respiračních infekcí a pneumokoky nebudou výjimkou. V tuto chvíli víme, že nosičství v dětské populaci nebylo příliš ovlivněno, a lze tedy očekávat přenos infekce dále na seniory, u kterých se infekce může projevit invazivním onemocněním,“ varuje MUDr. Trojánek.

Jak shrnuje, důležité je, že tyto infekce mají kromě dopadu na jedince významný dopad i na zdravotní systém, který může pomoci snížit očkování. „Na potenciální limitaci současných vakcín, kterou představuje sérotypový replacement, je potřeba reagovat. Proto je zásadní, že v ČR máme k dispozici nové vakcíny, s nimiž se musíme naučit pracovat a které bychom měli do klinické praxe implementovat,“ uzavřel MUDr. Trojánek.