Nové myšlenky u karcinomu močového měchýře
Léčba karcinomu močového měchýře má svá výrazná specifika. Své místo zde mají metody, které se jinde v onkologii nevyužívají – jde především o adjuvantní intravezikální terapii s využitím cytostatik nebo BCG vakcíny. O optimalizaci těchto přístupů se hovořilo i na jednom ze satelitních sympozií, která proběhla v rámci nedávného výročního zasedání Evropské urologické asociace (EAU) v Mnichově.
„Stará nemoc, nové myšlenky“ – pod tímto názvem se během kongresu EAU konalo sympozium podpořené společností Medac, které bylo zaměřeno na management časných stadií karcinomu močového měchýře. Toto setkání zahájil prof. Per‑Uno Malmström, urolog z univerzity ve švédské Uppsale. Připomněl, že v Evropské unii je zachyceno 120 000 nových případů karcinomu močového měchýře ročně. A už jenom vzhledem k demografickému stárnutí budou tito nemocní dále přibývat. Karcinom močového měchýře patří mezi nádory úzce asociované s kouřením, jeho výskyt tak do budoucna ovlivní prevalence kouření. Každý rok pak v EU na tuto diagnózu 40 000 lidí zemře. „Přežití se u tohoto nádoru v čase příliš nemění. Nevidíme zde postupné lineární zlepšení, jako například u kolorektálního karcinomu.“ V neposlední řadě jde i o problém ekonomický. „V Evropě léčba karcinomu močového měchýře spotřebovává pět procent všech prostředků, které jdou do onkologie,“ uvedl prof. Malmström.
Žádné nové léky přitom u této diagnózy nepřibyly po desetiletí. Nyní se začínají objevovat pozitivní data o imunoterapii, především o ovlivnění kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1 a jeho ligandu PD‑L1. Než ale tyto monoklonální protilátky budou moci prokázat svůj potenciál v reálné praxi, uplyne několik let.
V čase diagnózy u zhruba 75 procent pacientů nádor ještě neinfiltruje stěnu detruzoru (jde tedy o „nonmuscle invasive bladder cancer“ – NMIBC). Patří sem papilární tumory, nádory postihující pouze urotelium (Ta) a nádory s invazí i do lamina propria (T1). Hlavní léčebnou metodou u NMIBC je transureterální resekce, u malé skupiny pacientů lze nádor odstranit pouhou koagulací během cystoskopického zákroku. Tyto nádory však mají značný sklon k rekurenci, u relativně menší části pacientů pak dochází i k progresi.
Podíl rekurencí a progresí je neakceptovatelný
„Podíl nemocných, u nichž po resekci dojde k rekurenci a progresi, je neakceptovatelný. Obecně nám zde ale chybějí data. Většina pracovišť neví, jaký je výskyt rekurence u jejich pacientů – z našich národních populačních dat přitom vyplývá, že k rekurenci dochází u poloviny nemocných,“ upozornil prof. Malmström.
Tím otevřel prostor pro dalšího mluvčího sympozia prof. MUDr. Marka Babjuka, CSc., přednostu Urologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Ten se zaměřil na individualizaci léčby u středně rizikového NMIBC. Prof. Babjuk připomněl, že cílem transureterální resekce je odstranění všech lézí a stanovení přesné diagnózy na základě vyšetření patologem. Ten by měl mimo jiné vyloučit infiltraci do svaloviny měchýře, eventuálně se vyjádřit k rozsahu případného extravezikálního šíření. „Kvalita resekce je pro další osud nemocného zásadní,“ zdůraznil prof. Babjuk.
V této souvislosti se zmínil o nových zobrazovacích metodách, které zlepšují vizibilitu tumoru tím, že zvyšují kontrast mezi nádorem a okolní tkání. Prof. Babjuk zdůraznil potenciál fotodynamické diagnostiky (Photodynamic Diagnosis – PDD). Při tomto vyšetření je fotosenzibilizátor instilován před resekcí do měchýře a jeho aktivita se poté projeví fluorescencí v modrém světle. Jako fotosenzitizér se využívá kyselina 5‑amino‑levulová a její hexyl ester. PDD zvyšuje detekci především špatně diferencovaných lézí. V několika studiích byla prokázána schopnost PDD redukovat počet recidiv a prodloužení doby do vzniku recidivy. V tomto případě se mohl prof. Babjuk opřít i o vlastní data, kdy tým Urologické kliniky FN Motol hodnotil vliv PDD na délku intervalu bez recidivy. Celkem 122 nemocných s primozáchyty i recidivami bylo randomizováno do dvou skupin, jedna ošetřena s využitím bílého světla a druhá v PDD. Statisticky významně nižší počet recidiv ve skupině nemocných ošetřených v PDD byl po 3, 12 i 24 měsících. Tento výsledek platil pro mnohočetné a recidivující nádory, neplatil pro solitární a primární léze. Zatím však téměř chybějí data o vlivu použití PDD na progresi onemocnění, o vlivu na nádorově specifické přežití pacientů scházejí údaje zcela.
„PDD nyní začíná být široce dostupná a pokud ji máme k dispozici, měli bychom ji využít. Z mého pohledu může být přínosná zvláště pro detekci malých lézí při rekurenci. Tím ale neříkám, že jiné, jednodušší metody jako NBI nemají smysl,“ uvedl prof. Babjuk.
U nemocných se středně rizikovým nádorem je doporučována jednorázová intravezikální aplikace chemoterapie (mytomycin, ev. epirubicin) bezprostředně po resekci (optimálně do šesti hodin). „Podíváme‑li se do doporučených postupů, máme pak dvě možnosti – po jednorázové instilaci chemoterapie můžeme pokračovat buď další intravezikální chemoterapií, nebo intravezikální imunoterapií BCG vakcínou. Víme přitom, že aplikace BCG je efektivnější v redukci rekurence, má ale více nežádoucích účinků a navíc po několik let čelíme jejímu nedostatku, v mnoha zemích není dostupná. Jsou tedy argumenty jak pro její využití, tak proti němu. Pacienti se středně rizikovým karcinomem představují velmi heterogenní skupinu, Pro individualizaci rozhodnutí mezi jednotlivými možnostmi zatím nemáme žádné genetické markery, které by nám řekly, že tento pacient je kandidát pro BCG a tento pro mytomycin. Doufám, že v budoucnu to možné bude.“
V praxi je podle prof. Babjuka pro tuto stratifikaci užitečným nástrojem „EORTC scoring systém“. Základem pro zařazení do jednotlivých skupin je zde šest klinických a histologických parametrů: počet nádorů, velikost nádoru, předchozí anamnéza nádoru měchýře, patologické stadium, přítomnost karcinomu in situ (CIS) a histologická diferenciace (grade). Podle těchto parametrů jsou jednotlivých nádorům přiřazeny body, jejichž sečtením je určeno výsledné skóre mezi pěti a deseti body – a to lze převést na riziko rekurence či progrese (přičemž progrese u těchto nemocných nebývá častá).
„Je rozdíl, jestliže je riziko rekurence během pěti let 60 procent anebo 80 procent. V prvním případě budeme spíše uvažovat o chemoterapii, v druhém bychom měli zvážit BCG. Jinými slovy, pokud máme relativně malé léze bez předchozí rekurence, můžeme využít chemoterapii, u mnohočetných nebo recidivujících nádorů T1G2 a Ta‑1G3 je na místě BCG vakcína,“ řekl prof. Babjuk.
Další mluvčí Karsten Ohlmann z urologické kliniky sárské univerzity v Saarbrückenu se vrátil k vymezení současného postavení jednorázové intravezikální instilace chemoterapie u NMIBC. „Tato aplikace přispívá k eliminaci uvolněných nádorových buněk a malých reziduálních nádorů, někdy nádor prostě při resekci přehlédneme.“
Ještě v roce 2009 byla jednorázová instilace doporučena u všech pacientů, bez ohledu na rizikovost nádoru. Tato doporučení byla z velké části založena na metaanalýze R. Sylvestera, která vyšla v roce 2004 v Journal of Urology. Současná doporučení už tento postup nedoporučují u nemocných s vysoce rizikovým nádorem. „Data, která máme nyní k dispozici, ukazují, že z jednorázové instilace profitují nemocní s jedním primárním nádorem, případně s malými lézemi. Naopak nemocní s více než jednou rekurencí a nemocní s tumorem větším než tři centimetry nevypadají, že by z této léčby měli prospěch. Podobně vyznívá i aktualizovaná metaanalýza R. Sylvestera, zcela recentně publikovaná v časopise European urology. Podobně pokud se podíváme na EORC kalkulátor, nemocní s relativně nejmenší pravděpodobností rekurence mají z jednorázové instilace největší prospěch,“ vysvětlil Karsten Ohlmann.
V současnosti nelze zabránit tomu, aby po BCG imunoterapii (či během ní) u podstatné části pacientů nedošlo k rekurenci či dokonce k progresi. Na další postup po selhání BCG léčby se zaměřil Ashish M. Kamat, urolog z MD Anderson Cancer v texaském Houstonu. Nejprve zdůraznil, že pouze jediný režim BCG imunoterapie má podle dat ze studií smysl, a to tzv. SWOG protokol. Při něm na indukční fázi šesti instilací v týdenních intervalech navazuje udržovací fáze tří instilací v týdenních intervalech vždy ve třech, šesti a dvanácti měsících. Dále se pokračuje třemi instilacemi v týdenních intervalech vždy po půl roce do celkové doby tří let. „Využívání jiných režimů je jedna z nejčastějších chyb, kterou urologové dělají,“ řekl A. M. Kamat. Klíčové je podle něj také správné načasování vyhodnocení případného selhání BCG terapie. „K tomu by mělo dojít po šesti měsících od diagnózy vysoce rizikového nádoru, ne po roce, ale také ne o mnoho dříve, např. ve třech měsících,“ uvedl A. M. Kamat s tím, že podrobnější stanovisko skupiny expertů International Bladder Cancer Group k této problematice vyšlo v lednu tohoto roku v časopise Journal of Clinical Oncology. „Pokud je selhání potvrzeno, navyšovat počet instilací, případně zvyšovat dávku BCG není efektivní. Například podle dat z Memorial Sloan Kettering Cancer Center dojde k progresi u 70 procent nemocných, u nichž se v této situaci pouze pokračuje v BCG terapii, a téměř polovina z nich zemře do pěti let.“
Logickým krokem u BCG refrakterních pacientů je radikální cystektomie. „Ne všichni pacienti jsou kandidáti operace, ne všichni chirurgové jsou kompetentní. Pokud se ale pro cystektomii rozhodneme, tak k ní musíme přistoupit včas, jinak ztrácíme okno příležitosti,“ zdůraznil Ashish M. Kamat.
Zdroj: