Nové terapeutické možnosti u Cushingova syndromu

Slovenská endokrinologická společnost s Českou endokrinologickou společností, s Lékařskou fakultou Univerzity Komenského v Bratislavě a s V. interní klinikou LF UK a UN Bratislava uspořádala uprostřed října 2024 již 47. endokrinologické dny s mezinárodní účastí. Mezi partnery pořadatelů byla i společnost Recordati, která představila problematiku endogenního Cushingova syndromu. Na sympoziu, jemuž předsedali prezident kongresu prof. MUDr. Juraj Payer, PhD., MPH, FRCP, FEFIM, (Bratislava) a prof. MUDr. Michal Kršek, CSc., MBA, FEFIM, (Praha) hovořili kromě již zmíněného profesora Krška také doc. MUDr. Martin Kužma, PhD., (Bratislava) a MUDr. Marie Gajošová (Ostrava); jejich příspěvky přineseme v příštím čísle.

Význam včasné léčby Cushingova syndromu

Profesor Michal Kršek zahájil svou přednášku výzvou: „Doufám, že se mi podaří vás přesvědčit o tom, že Cushingův syndrom je smrtelné onemocnění, a to především v důsledku zvýšeného kardiovaskulárního rizika.“

Historická poznámka

Americký lékař, neurochirurg a endokrinolog Harvey William Cushing (1869–1939) poprvé popsal případ hyperkortizolismu u třiadvacetileté Miss M. G., známé také jako Minnie G., která k lékaři přišla v roce 1909. Její kazuistiku uvedl v přednášce v roce 1910 a publikována byla v roce 1912 (The pituitary body and its disorders: clinical states produced by disorders of the hypophysis cerebri by Harvey Cushing, M.D., JB Lippincott Company). Tím byly položeny základy oboru endokrinologie.

Klinický obraz, komorbidity a rizikový profil

Jedná se o vzácné onemocnění s odhadovanou incidencí 1–3 nové případy na 1 000 000 obyvatel za rok.¹ Symptomy Cushingova syndromu (CS) jsou velmi pestré: z endokrinologického pohledu bývají přítomny hypotyreóza, hypogonadismus, hyposomatotropismus a hyperandrogenismus. V důsledku působení zvýšené koncentrace kortizolu dochází k poruchám tělesného složení: k redistribuci tuku, atrofii kůže a podkoží, svalové atrofii a osteoporóze. Pro hyperkoagulační stav jsou častější žilní trombózy a embolie. Pacienti s CS trpí i psychickými potížemi – de­pre­sivní poruchou, psychózami, po­ru­cha­mi paměti a nespavostí. Největší riziko však představuje metabolický syndrom s centrální obezitou, arteriální hypertenzí, diabetem a dyslipidemií, který společně s hyperkoagulačním stavem zvyšuje kardiovaskulární mortalitu CS (tab. 1).² „Kromě kouření mají pacienti s Cushingovým syndromem všechny kardiovaskulární rizikové faktory,“ upozornil profesor Kršek.

Porucha glukózové tolerance a diabetes mellitus u CS

V důsledku přímého účinku kortizolu je u více než 60 % pacientů přítomna porucha glukózové tolerance. Patogeneticky se uplatňuje zvýšení inzulinové rezistence periferních tkání (jaterní, tukové a příčně pruhovaných svalů), dysfunkce beta buněk pankreatu a snížení inzulinotropního účinku GLP‑1.^2,3

Dyslipidemie

„Změny koncentrace lipidů nejsou nalézány zcela konzistentně, existují rozdíly v nálezech i interpretacích,“ komentoval profesor Kršek. Jde o zvýšení koncentrace triacylglycerolů (TAG), celkového cholesterolu a zvýšení poměru LDL cholesterolu k HDL cholesterolu jako následek stimulace lipoproteinových lipáz (hormonsenzitivní lipázy, lipázy TAG tukové tkáně), permisivního účinku na lipomobilizační účinek katecholaminů v tukové tkáni, stimulace adipogeneze a adenosinmonofosfokinázy (AMPK) ve viscerální tukové tkáni. Na úrovni jaterní tkáně dochází ke stimulaci glukoneogeneze, lipogeneze, syntézy lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL), AMPK, k hromadění TAG, k inhibici betaoxidace volných mastných kyselin a ke vzniku jaterní steatózy.⁴

Hypertenze

U Cushingova syndromu jde především o hypertenzi sekundární, respektive o zhoršení již preexistující hypertenze. Podezření na ni by měl vzbudit rychlý rozvoj těžké hypertenze, špatná/zhoršená reakce na léčbu a ve čtyřiadvacetihodinovém monitorování patrná snížená variabilita krevního tlaku a nízký nebo chybějící noční pokles tlaku.

Hypertenze u CS má různou tíži, ne vždy koreluje se stupněm hyperkortizolismu. Může být provázena hypokalemií, případně hypokalemickou alkalózou. Obvykle se rozvíjejí ostatní klinické známky CS, ale ne vždy.

Patogeneze hypertenze u pacientů s CS je komplexní a ne zcela objasněná. Nadbytek volného kortizolu v renálních tubulech stimuluje mineralokortikoidní receptory, které jsou stimulovány též intermediárními steroidními metabolity s mineralokortikoidní aktivitou. U Cushingova syndromu je popisována aktivace systému renin‑angiotenzin. Kortizol potencuje inotropní a presorické účinky vazoaktivních látek (katecholaminů, angiotenzinu II, vazopresinu) a naopak snižuje aktivitu vazodilatačních mechanismů (snižuje aktivitu NO syntázy, oslabuje vazodilatační aktivitu prostacyklinu a systému kinin‑kallikrein). Důležitou úlohu pravděpodobně hraje i aktivace glukokortikoidních a mineralokortikoidních receptorů v centrálním nervovém systému.^1,5,6

Postižení srdce a cév

V literatuře je popisována porucha geometrie levé komory srdeční s hypertrofií svaloviny a s diastolickou dysfunkcí, zejména s poruchou relaxace a plnění komory. Systolická funkce bývá zachována. Popisované změny jsou většinou po úspěšné léčbě reverzibilní. Mohou být také přítomny dysbalance mezi sympatikem a parasympatikem a alterovaná variabilita srdeční frekvence, které rovněž mohou přispívat ke zvýšené kardiovaskulární morbiditě a mortalitě.

Cévy u CS jsou postiženy akcelerovaným vývojem aterosklerózy, což lze prokázat zvýšenou intimomediální tloušťkou karotid (IMT) u pacientů s CS ve srovnání se zdravými kontrolami, která však přetrvává řadu let po úspěšné léčbě. Byla zaznamenána i alterace endoteliální funkce, respektive zvýšení koncentrace endotelinu, vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF), cytoadhezních cévních molekul a některých dalších cytokinů, což je spojeno s přetrvávajícím zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.^6,7

Hyperkoagulace

Metaanalýza 48 studií (Medline a Scopus) potvrzuje téměř dvacetinásobné zvýšení spontánního žilního tromboembolismu (VTE) u CS (OR: 17,82; 95% CI 15,24–20,85, p < 0,00001) ve srovnání se zdravou populací. U pacientů s CS podstupujících operaci je poměr šancí (s antikoagulací/bez antikoagulace) spontánní VTE 0,26 (95% CI 0,07–0,11, p < 0,00001), resp. 0,34 (0,19–0,36, p < 0,00001) ve srovnání s pacienty podstupujícími operaci zlomeniny kyčelního kloubu, kteří nebyli léčeni antikoagulancii. Koagulační profily u pacientů s CS vykazovaly statisticky významné rozdíly ve srovnání s kontrolami, což se projevilo zvýšením von Willebrandova faktoru (vWF) (180,11 vs. 112,53 IU/dl, p < 0,01), snížením aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT; 26,91 vs. 30,65, p < 0,001) a zvýšení faktoru VIII (169 vs. 137 IU/dl, p < 0,05). Cushingův syndrom je tedy spojen s významně zvýšeným rizikem VTE oproti běžné populaci, ale s nižším rizikem než u pacientů podstupujících velký ortopedický výkon. I když přesné načasování, typ a dávka antikoagulační medikace ještě nejsou stanoveny, lékaři mohou při hodnocení pacientů s CS zvážit sledování vWF, aPTT a faktoru VIII a vyvažovat výhody tromboprofylaxe s rizikem krvácení.⁸

Podle další studie měly děti s CS před léčbou ve srovnání s kontrolami zvýšené koncentrace prokoagulancií, antifibrinolytik a antikoagulancií; po chirurgickém řešení byla pozorována normalizace koagulačních faktorů. Přes nárůst dávkování antikoagulancií je hyperkortizolemie u dětí, stejně jako u dospělých, spojena s hyperkoagulačním stavem.⁹ „Neexistuje jednotný návod, jak postupovat v prevenci tromboembolismu u pacientů s Cushingovým syndromem. Je nutné zohlednit další přídatná rizika,“ doporučil profesor Kršek. Dalšími faktory statisticky významně ovlivňujícími riziko VTE jsou věk, pohlaví, oboustranná adrenalektomie a diabetes. Riziko též (statisticky méně významně) zvyšují kuřáctví a trans­sfe­noi­dál­ní hypofyzektomie.⁸ Profesor Kršek doporučuje chirurgický výkon překrýt antikoagulancii, a to po dostatečně dlouhou dobu. Podle studií může dojít k pooperační VTE až za tři měsíce s maximem výskytu v průběhu druhého měsíce u pacientů s CS, proto je racionální podávat antikoagulancia po dva měsíce, zhodnotil profesor Kršek.

Subklinický Cushingův syndrom

Takzvaný mild autonomous cortisol secretion (MACS) vedl k diskusím, zda těmto pacientům věnovat pozornost. Podle publikace z roku 2024¹⁰ jsou náhodně objevené tumory nad­led­vin většinou benigní adrenokortikální adenomy, jejichž prevalence se pohybuje v rozmezí 1–7 % při vyšetření břicha zobrazovacími metodami. Mohou to být nefunkční nádory nadledvin nebo mohou být spojeny s autonomní sekrecí kortizolu ve spektru, které sahá od vzácného klinicky zjevného Cushingova syndromu až po mnohem častější MACS bez symptomů CS. MACS je diagnostikován (na základě abnormálního nočního supresního testu s dexamethasonem) u 20–50 % pacientů s adenomy nadledvin. Je spojen s kardiovaskulární morbiditou, křehkostí, sníženou kvalitou života a se zvýšenou mortalitou. Léčba MACS by měla být individualizována na základě charakteristik pacienta a zahrnuje adrenalektomii nebo konzervativní sledování s léčbou přidružených komorbidit. Identifikace pacientů s MACS, u nichž je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z adrenalektomie, je náročná, protože adrenalektomie vede ke snížení kardiovaskulární morbidity u některých, ale ne u všech pacientů s MACS. Mezi současné nedostatky v klinické praxi MACS patří nedostatek specifických biomarkerů pro diagnostiku výsledků souvisejících s MACS a nedostatek či spíše neproveditelnost klinických studií prokazujících účinnost adrenalektomie na komorbidity spojené s MACS.¹⁰

Nutnost léčit včas

Za cíle včasné léčby označil profesor Kršek terapii samotného CS a léčbu či prevenci dyslipidemie, poruchy glukózové tolerance/diabetu, hypertenze, hyperkoagulačního stavu i osteoporózy. „Některé změny u Cushingova syndromu mají výrazný vliv na morbiditu i mortalitu, a proto je nutné jim zabránit včasnou léčbou. My endokrinologové jsme internisté, takže můžeme terapeuticky zasáhnout i v léčbě komorbidit,“ nabádal profesor Kršek.

Literatura

1. Kršek M. Cushingův syndrom a kardiovaskulární riziko. Kardiol Rev Int Med 2015;17:161–166.
2. Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Colao A. The metabolic syndrome and cardiovascular risk in Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:327– 339.
3. Qi D, Rodrigues B. Glucocorticoids produce whole body insulin resistance with changes in cardiac metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E654– E667.
4. Arnaldi G, Scandali VM, Trementino L, et al. Patophysiology of dyslipidemia in Cushing’s syndrome. Neuroendocrinology 2010;92(Suppl 1):86– 90.
5. Saruta T, Suzuki H, Handa M, et al. Multiple factors contribute to the pathogenesis of hypertension in Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:275– 279.
6. Mitchell BM, Webb RC. Impaired vasodilatation and nitric oxid synthase activity in glucocorticoid‑induced hypertension. Biol Res Nurs 2002;4:16– 21.
7. Pereira AM, Delgado V, Romijn JA, et al. Cardiac dysfunction is reversed upon successful treatment of Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol 2010;162:331– 340. doi: 10.1530/ EJE‑ 09‑ 0621.
8. Wagner J, Langlois F, Lim DST, et al. Hypercoagulability and Risk of Venous Thromboembolic Events in Endogenous Cushing‘s Syndrome: A Systematic Meta‑Analysis. Front Endocrinol 2019;9:805.
9. Birdwell L, Ladish M, Tirosh A, et al. Coagulation Profile Dynamics in Pediatric Patients with Cushing Syndrome: A Prospective, Observational Comparative Study. J Pediatr 2016;177:227–231.
10. Prete A, Bancos I. Mild autonomous cortisol secretion: pathophysiology, comorbidities and management approaches. Nat Rev Endocrinol 202;20,460–473. doi.org/10.1038/s41574‑024‑00984‑y