Nové výhledy v terapii HIV

Vnímání onemocnění virem lidské imunodeficience (HIV) se v posledních dvou desetiletích vzhledem k úspěšné kombinaci antiretrovirové terapie posunulo od obrazu fatálně končící infekce k představě chronické nemoci. Virus HIV však umí mistrovsky unikat nástrahám farmakologických agens aplikovaných za účelem zastavení jeho replikace a navíc významnou slabinou antiretrovirové terapie je léková rezistence a toxicita. Pro značný počet pacientů s vysoce rezistentním HIV se utrpení spojené se symptomy AIDS stává buď realitou, nebo hrozícím nebezpečím.

Rezistence se u mnoha pacientů vyvíjí v souvislosti s opakovanou expozicí anti-HIV lékům v kontextu s nekompletní virologickou supresí. Proto se v současné době využívají terapeutické režimy, které zajišťují dostatečnou supresi viru, a tím zabraňují i vzniku rezistentních mutací. Při špatné adherenci k medikaci nebo změnách v absorpci nebo metabolismu léku však překračuje replikace viru prahovou hodnotu nezbytnou pro selekci a přerůstání rezistentních mutantů.

„Bohužel, pro nejvýznamnější HIV agens platí, že genetická bariéra pro vznik rezistence je nízká, neboť ke ztrátě aktivity léku postačuje pouze jediná bodová mutace. Rezistenci lze také získat transferem viru z pacienta na jinou osobu nebo z matky na dítě, i když k transmisi polyrezistentních kmenů dosud dochází jen vzácně,“ uvedla profesorka Diane V. Havlirová z  HIV/AIDS oddělení v General Hospital v San Franciskuo a University of California.

„Během posledních deseti let jsme v léčbě rezistentní HIV infekce neměli příliš mnoho terapeutických možností. Situaci dále komplikuje naše neúplné porozumění křížové rezistenci a naše nedostatečná schopnost predikovat reziduální antiretrovirové aktivity, které jsou spojeny s jednotlivými přípravky z lékové třídy cílené na nukleosidové inhibitory HIV reversní transkriptázy a inhibitory proteáz,“ poznamenala dále Havlirová.

Raději volme kombinační terapii

Přidání pouze jednoho nového medikamentu v léčebném režimu poskytuje pacientům infikovaným rezistentním virem HIV jen dočasný benefit, neboť nevyhnutelně vede následně k selekci viru dosahujícího ještě vyšší lékové rezistence. Některé vysoce rezistentní virové kmeny jsou sice schopny se in vitro replikovat méně efektivně než jiné, ale probíhající replikace těchto kmenů in vivo je stále spojena s redukcí funkce imunitního systému. Proto odkládání zásadní změny léčebného režimu ohrožuje pacienta vznikem závažných infekcí či karcinomu a také přítomností cirkulujícího kmene viru HIV s vyšší rezistencí vůči budoucímu základnímu antiretrovirovému léčebnému programu.

„Až do nedávné doby nebylo tempo vývoje nových léků vhodných pro agresivní terapii u pacientů s vysoce rezistentním virem HIV příliš příznivé. Avšak od roku 2003 již bylo schváleno devět nových léků a objevily se tři nové třídy léčiv, včetně inhibitorů HIV integrázy. HIV integráza byla přirozeným cílem HIV chemoterapie vzhledem k její centrální roli v životním cyklu HIV a k neexistenci humánního analogu,“ uvedla Havlirová.

Vývoj této kategorie léků vrhl světlo na komplexní multifázový proces integrace HIV proviru do hostitelského genomu. Raltegravir, první přípravek této třídy, inhibuje část tohoto transferu, třetí a finální krok integrace proviru.

Studie BENCHMRK- 1 a BENCHMRK-2

O nových poznatcích ze studií BENCHMRK-1 a BENCHMRK-2 (Blocking Integrase

in Treatment Experienced Patients with a Novel Compound against HIV), které vyhodnotily činnost raltegraviru u 699 pacientů infikovaných virem HIV, informoval Roy Steigbigel a jeho kolegové z HIV Medical Center při Stony Brook University v New Yorku.  

Pacienti byli randomizováni k optimalizované antiretrovirové terapii buď spolu s aplikací raltegraviru, nebo bez něj. Léčba mohla zahrnovat darunavir, což je inhibitor HIV proteázy, na který v době studie nebyla ještě vydána licence.

Pacienti léčení raltegravirem vykazovali vyšší výskyt virologické suprese než kontrolní osoby užívající placebo. Celkově patřil počet případů suprese k nejvyšším, jenž byl dosud zaznamenán u pacientů s rezistentním virem HIV. Zvýšení počtu CD4 lymfocytů (ukazatel výkonnosti imunitního systému) bylo více vyjádřené v raltegravirové skupině než v placebové skupině, přičemž výskyt nežádoucích účinků se mezi oběma skupinami příliš nelišil. Výskyt karcinomu byl sice vyšší v raltegravirové skupině, avšak celkový počet nežádoucích účinků byl nízký a signifikantně se nelišil ani od širšího souboru dat získaných z jiných studií, ve kterých byl zkoumán raltegravir. V této souvislosti se objevily spekulace, že časnější výskyt klinických komplikací v raltegravirové skupině reflektuje robustnější imunologickou odpověď a odmaskování dosud skrytých symptomů.

Bude se pokračovat v monitoringu nežádoucích účinků

Během rozšiřujícího se využívání raltegraviru bude důležité pokračovat v monitoringu nežádoucích účinků. V dalším článku David Cooper, ředitel Australia’s , a jeho kolegové podtrhli význam plně aktivní polyfarmakoterapie při udržování virologické suprese u pacientů infikovaných virem HIV, jenž je rezistentní proti více lékovým třídám. Virologická léčebná odpověď činila 51 %, 61 % a 71 %, pokud byl raltegravir podáván v monoterapii, v kombinaci s jedním, respektive se dvěma jinými účinnými léky.

Peak křivky léčebné odpovědi může být potenciálně ještě vyšší, pokud pacient bude vhodný pro aplikaci inhibitoru ko-receptoru CCR5, maraviroc, přípravku nové třídy, nedávno schváleného americkým regulačním úřadem Food and Drug Administration. Pouze 51% léčebná odpověď zachycená v nižším konci křivky léčebné odpovědi tak napovídá, že raltegravir není příliš vhodný pro monoterapii. Rezistenci k raltegraviru je virus HIV schopen získat na základě pouze jediné bodové mutace. Mezi 94 subjekty v raltegravirové skupině, u kterých došlo k selhání terapie, vykázaly dvě třetiny do 48. týdne přítomnost viru s nejméně jednou známou mutací přinášející tuto rezistenci. Podle očekávání se ukázalo, že prevalence těchto mutací byla nižší u pacientů, kterým byly preskribovány dva nebo více účinné léky (33 %) ve srovnání s pacienty bez této polyfarmakoterapie (78 %).

Co tyto výsledky znamenají pro klinickou praxi?

Výsledky studií BENCHMRK otevírají novou éru HIV terapie, od které si mnozí slibují, že kombinované léčebné režimy zahrnující nové agens zajistí supresi i nejrezistentnějších HIV infekcí. Tento přístup posvětily již i aktuální guidelines pro HIV a lékaři jsou připraveni k jejich zavádění do klinické praxe.

V současné době budou raltegravir a jiné HIV léky nových tříd využívány hlavně pro pacienty, u nichž dosud dostupná antiretrovirotika selhala. Je třeba, aby nové přípravky proti HIV byly aplikovány uvážlivě tak, aby byl maximalizován benefit terapie a minimalizováno riziko vzniku lékové rezistence. Také je nutné znovu promyslet současné léčebné strategie a rozšířit výzkum nových agens i u jiných populací pacientů, například u pacientů infikovaných virem HIV, kteří však dosud nikdy nebyli léčeni.

Vzhledem k neuspokojivé situaci v boji s globální epidemií HIV je další povinností investigátorů, politických činitelů a zájmových skupin vyhodnotit optimální využití nových léků u osob s nízkými a středními příjmy a pracovat na dostupnosti léků jak pro děti, tak i pro dospělé.

Raltegravir je mocnou zbraní pro pacienty s rezistentní HIV infekcí. Nicméně nízká genetická bariéra pro získání rezistence proti raltegraviru reprezentuje jeho hlavní slabinu. Důrazem na adherenci k terapii a na aplikaci kombinační léčby může být riziko vzniku této rezistence signifikantně minimalizováno. Skutečnost, že inhibitory integráz se úspěšně prosazují a přestupují z vědeckovýzkumné základny do klinické praxe, ukazuje, že vytrvalost ve výzkumu a investice do vývoje nových přípravků mohou dále posunout základní výzkum, otevřít nové prostory pro vývojovou a výzkumnou činnost, a co je nejdůležitější, transformovat stávající přístupy k léčbě HIV.

Zdroj: