Souhrn
Imunologické testy na okultní krvácení ve stolici mají ve srovnání s guajakovými testy vyšší detekční schopnost pro kolorektální karcinom i pro pokročilé adenomy. Nově zkoušené testy s molekulárními markery dosud nejsou vhodné pro praxi, a to jednak vzhledem k nedostatečné senzitivitě a specificitě, jednak k vysoké ceně. Klinický význam markerů kolorektálního karcinomu v krvi a v séru je dosud předmětem výzkumu; tyto metody zasluhují pozornost vzhledem ke snadnému způsobu použití. Kapslová endoskopie by se mohla v budoucnu stát metodou volby, pokud se v prospektivních randomizovaných studiích potvrdí její rovnocennost s kolonoskopií.
Resümee
Der immunologische Stuhltest verbessert aufgrund seiner höheren Sensitivität bei gleicher Spezifität gegenüber dem Guajac‑ basierten Stuhltest die Detektionsrate kolorektaler Karzinome und fortgeschrittener Adenome. Molekulare Marker sind derzeit aufgrund dieser Kriterien und wegen ihres hohen Preises nicht geeignet. Blut‑ und Serummarker sind derzeit noch in der wissenschaftlichen Erprobung. Wegen ihrer einfachen Anwendung bei Nutzern verdienen sie Aufmerksamkeit. Die Kapselendoskopie besitzt Zukunftspotenzial, wenn sie sich in prospektiv randomisierten Studien bei einem Screening‑Kollektiv als der Koloskopie vergleichbar erweist.
Komentář
MUDr. Tomislav Švestka, CSc.
IV. interní klinika 1.LF UK a VFN, Praha
V posledních letech jsme svědky nebývalého nárůstu onkologických onemocnění. Ve vyspělých zemích onemocní v průběhu svého života zhoubným nádorem každý čtvrtý člověk. Tato vysoká prevalence nádorových onemocnění je způsobena jeho narůstající incidencí. Současně však lze pozorovat snižující se mortalitu v důsledku zlepšující se diagnostiky a zejména léčby. Nádory gastrointestinálního traktu představují heterogenní skupinu, která se skládá jednak z častých nádorů (kolorektální karcinom, žaludeční karcinom, karcinom slinivky aj.), tak i nádorů méně četných (neuroendokrinní nádory).
V posledních letech je kolorektální karcinom jeden z nejčastějších zhoubných nádorů trávicího traktu. Během posledních 30 let se jeho incidence zvýšila více než trojnásobně. V České republice (včetně ostatních zemí bývalého východního bloku) je od začátku 90. let výskyt tohoto nádorového onemocnění celosvětově nejvyšší. Jeho roční incidence je 77/100 000 obyvatel. Tím se kolorektální karcinom řadí mezi nejčastější nádorová onemocnění vůbec. Incidence tohoto onemocnění navíc trvale roste. Od roku 2003 lze v České republice pozorovat určitou stagnaci incidence (muži). Recentně lze zaznamenat i pokles mortality (7 %), jakož i nárůst pětiletého přežití u pacientů (+10 %).
U kolorektálního karcinomu vystupuje stále víc do popředí nutnost preventivních opatření. Ta jsou schopna onemocnění včas prokázat, a tím příznivě ovlivnit průběh vlastního onemocnění. Časná diagnostika spočívá v preventivním vyšetření bezpříznakových skupin populace a ve vyhledávání a dlouhodobém sledování rizikových jedinců. Sekundární prevence kolorektálního karcinomu představuje v současnosti nejvýznamnější metodu diagnostiky, která vede k okamžitému zlepšení časné diagnostiky kolorektálního karcinomu. Jde o testy na okultní krvácení – TOKS.
Sekundární prevence spočívá ve vyšetření stolice na okultní krvácení u bezpříznakových jedinců starších 50 let. Od roku 1976 se následujících 20 let používaly testy založené na reakci guajakové pryskyřice (gTOKS). Senzitivita gTOKS detekovat karcinom je velmi nízká (30 %). Metoda se vyznačovala téměř nulovou falešnou pozitivitou. Toto vyšetření navíc před provedením testu vyžadovalo pro pacienty několikadenní stravovací omezení (příjem masa, kořenové zeleniny, vitaminu C aj.). Vzhledem k výše uvedeným vlastnostem těchto testů byly v poslední době prakticky opuštěny.
V současné době se používají novější imunologické (kvalitativní) testy s výrazně vyšší senzitivitou a specificitou. Jde o velmi citlivé testy imunochemické detekce hemoglobinu založené na reakci s monoklonální protilátkou proti lidskému hemoglobinu. Vlastní metoda je prováděna imunoturbidimetrickým měřením, které trvá přibližně 2–3 minuty. Tato metodika vylučuje možnost ovlivnění jiným zdrojem hemoglobinu (např. ve stravě) spolu s ostatní interferencí s dalšími látkami. Senzitivita těchto testů je přibližně dvakrát vyšší než předcházejících testů.
Kvantitativní testy stanovují hodnotu lidského hemoglobinu ve stolici pomocí aglutinační latexové reakce vůči němu. Tato kvantitativní analýza umožňuje definovat tzv. cut‑off hodnotu detekovaného množství lidského hemoglobinu ve stolici u zdravých pacientů, pacientů s polypem – adenomem různého stupně, včetně pacientů s kolorektálním karcinomem.
Rozvoj molekulární biologie otevírá další nové možnosti detekce adenomových lézí či iniciálních stadií kolorektálního karcinomu založených na detekci mutací (PCR metody) či biochipové technologie DNA. Probíhá řada studií s touto metodikou založenou na teoretické a hypotetické bázi, včetně prvních komerčně dostupných testů.
Poměrně novou a již zavedenou alternativou sekundární prevence je provedení kolonoskopie u pacientů ve věku 55 let a starších. Po absolvování této kolonoskopie (screeningová kolonoskopie) již není testování na okultní krvácení ve stolici po dobu deseti let prováděno. Koncepce sekundární prevence vychází z německého modelu, který je svou strukturou obyvatelstva a epidemiologickou situací v České republice nejbližší. Metoda je alternativou pro pacienty, kteří nechtějí, popř. nejsou schopni podstupovat pravidelné lékařské kontroly v dlouhodobém časovém horizontu. V České republice je navíc vybudována rozsáhlá síť státních a soukromých endoskopických pracovišť, která jsou zatím kapacitně schopna zvládnout nárůst kolonoskopických vyšetření.
Metodou volby by se v budoucnu mohla stát kapslová endoskopie prováděná inovovanými kapslemi, pokud se v prospektivních randomizovaných studiích potvrdí její rovnocennost s klasickou kolonoskopií.
Novým příslibem pro časnou detekci kolorektálního karcinomu je virtuální kolonoskopie, která se již u nás na řadě pracovišť rutinně provádí. Senzitivita a specificita této metody ve vztahu ke kolonoskopii je poměrně vysoká. V současné době je stále intenzivně analyzována. Výsledky těchto analýz jsou velmi povzbudivé a zatím se ukazuje, že tato metoda je vysoce senzitivní v detekci kolorektálních lézí u symptomatických pacientů.
Doporučení pro praxi
Kolorektální karcinom je závažné onemocnění, které představuje pro samotného pacienta výrazné omezení způsobu života, mnohdy doprovázené fatálními následky. Kromě výše zmíněných medicínských potíží představuje kolorektální karcinom i problémy celospolečenské, zejména ekonomické, neboť péče o tyto nemocné je finančně velmi nákladná. Ze všech těchto důvodů se snížení incidence kolorektálního karcinomu v České republice stává prvořadým společenským úkolem.
Při studiu senzitivity, specificity, přípravy pacientů, výhod či nevýhod jednotlivých metod (nové metody a technologie se budou zajisté v krátké či delší době objevovat) je třeba zdůraznit, že je jistě velkou výhodou mít k dispozici celou škálu „lepších či horších“ testů k sekundární prevenci. Zkoumá‑li se však počet pacientů, kteří screeningem v České republice procházejí, je na první pohled jasně vidět, že pacientů, kteří by měli být takto testováni, je velmi málo. Zásluhou Národního programu screeningu kolorektálního karcinomu v České republice však dochází každý rok u cílové populace k postupnému zlepšování (v roce 2010 byl proveden screening u 22,8 % cílové populace ve srovnání s 5,4 % v roce 2001). Lze uzavřít, že pokud nebude v krátké době tento parametr screeningu kolorektálního karcinomu výrazně zlepšen (mělo by se na něm podílet minimálně 45 %, ideálně 65 % cílové populace), nelze očekávat, že současné testy nebo dokonce nové zlepšené testy současnou nepříznivou situaci výrazně ovlivní. Lékař a lékař‑specialista (gastroenterolog) hraje při podezření na kolorektální karcinom významnou úlohu. Jeho základním úkolem je včasná diagnostika, která spočívá v odpovědné indikaci současných jednotlivých vyšetřovacích metod s důrazným apelem na zvýšení počtu vyšetřených pacientů.
Literatura
1. Wee CC, McCarthy EP, Philips RS. Factors associated with colon cancer screening: the role of patient factors and physician counseling. Prev Med 2005;41:23–29.
2. Snith RA, Cokkinides V, Eyre HJ. Cancer screening in the United States, 2007: a review of current guidelines, practices, and prospects. CA Cancer J Clin 2007;57:90–104.
3. Smith A, Zouny GP, Cole SR, Bampton P. Comparasion of a brush sampling fecal immunochemical test for hemoglobin with a sensitive guaiac based fecal occult blood test in detection of colorectal neoplasia. Cancer 2006;107:2152–2159. 4. Hewitson P, Glasziou P, Watson E, Toalet B, Irwing LC. Systematic rewiew of colorectal cancer screening using the fecal occult blood test: an update. Am J Gastroenterol 2008;103:1541–1549.
5. Zavoral M, Závada F. Screeningová koloskopie – nové horizonty, nová zodpovědnost. Čes. slov. Gastroent. a Hepatol. 2008;62:61–67.
6. Dušek L, Mužík J, Pavlík T, Májek O, Koptíková J. Epidemiologie zhoubných nádorů trávicího traktu v České republice – současný stav a predikce. Gastroent. a Hepatol. 2012;66: 331–339.
7. Zavoral M, Suchánek Š, Májek O, Seifert B, Dušek L. Národní program screeningu kolorektální karcinomu v České republice – minulost, přítomnost a budoucnost. Gastroent. a Hepatol. 2012;66:345–349.
Komentář:
Doc. MUDr. Bohumil Seifert, Ph.D. MUDr. Norbert Král
Ústav všeobecného lékařství 1. LF UK, Praha
Sousední Německo, zvláště pak Bavorsko, sdílí s ostatními zeměmi střední Evropy, Českou republikou, Slovenskem, Maďarskem a Rakouskem, úděl nejtěžší zátěže morbiditou a mortalitou onemocnění kolorektálním karcinomem. V Německu je ročně odhaleno více než 70 000 nových případů kolorektálního karcinomu (incidence 71/100 000 u mužů a 50/100 000 u žen) a zemře 30 000 osob.
Německo bylo první zemí na světě, která zavedla na národní úrovni program screeningu kolorektálního karcinomu. V roce 1977 tam byl zahájen dvoustupňový program, založený na guajakovém testu na okultní krvácení do stolice (gTOKS) a následné kolonoskopii v případě pozitivity. Právě německým programem bylo inspirováno úsilí profesora Přemysla Friče a jeho kolegů v posledních desetiletích minulého století, které vedlo k zahájení programu i v České republice. Profesor Meinhard Classen, jedna z významných osobností německého screeningu, převzal v této souvislosti v roce 2010 z rukou profesora Miroslava Zavorala čestný doktorát Univerzity Karlovy.
Německý program zaznamenal podobné zkušenosti jako později program český, prošel a prochází podobným vývojem a hledá nové strategie. Adherence ke screeningu v Německu nebyla lepší než u nás; na přelomu století dosahovala 14 % cílové populace mužů a 34 % žen. Proto byly v roce 2002 uvedeny do programu změny, prakticky totožné s těmi, které byly v roce 2009 uplatněny i v českém programu: testování TOKS ve věku 50–54 let v intervalu jednoho roku, od 55 let ve dvouletém intervalu a možnost volby screeningové kolonoskopie (SK) kdykoli od 55 let věku.
Je zajímavé, jak změny v obou zemích ovlivnily program odlišným způsobem. V Německu (81 milionů obyvatel) došlo sice k navýšení počtu screeningových kolonoskopií (v letech 2003–2007 prodělalo 2,8 milionu osob screeningovou kolonoskopii; 10,2 % z cílové populace žen a 8,8 % z cílové populace mužů), ale celkové pokrytí screeningem kleslo. Počet provedených TOKS klesl na polovinu, z 8,2 mil. (2001) na 4,5 mil. (2005). V České republice ve srovnatelném období 2007–2011 vzrostlo pokrytí cílové populace TOKS na 22,7 %, ale v přepočtu na počet obyvatel bylo provedeno zhruba pětkrát méně screeningových kolonoskopií (SK) než v Německu (u 73 513 osob). Zatímco v Německu tvoří SK třetinu všech provedených kolonoskopií, v České republice je to pouze 10 %.
V současné době probíhá v obou zemích intenzivní příprava na přechod k populačnímu programu zavedením systému adresného zvaní.
Článek německých autorů rozebírá existující a potenciálně využitelné metody pro screening kolorektálního karcinomu. Přístup autorů odpovídá současnému trendu ve screeningu definovanému ve zmíněných Evropských doporučeních pro zajištění kvality screeningu kolorektálního karcinomu (European guidelines on quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis, dále EGQACCSD), který klade důraz na kvalitu a bezpečnost screeningových metod, neinvazivních i invazivních. Je to pochopitelné, vzhledem k tomu, že program intervenuje zdravou bezpříznakovou populaci a náklady na jeho realizaci rostou. Cílem je vybrat takové testy, které s nejmenším rizikem a náklady vyberou z cílové populace osoby, u nichž je vyšší pravděpodobnost záchytu nálezu; tedy testy s nízkou falešnou pozitivitou (více specifické) i falešnou negativitou (více senzitivní).
Guajakový test je stále základem programu v mnoha evropských zemích; kromě Německa např. v populačních programech ve Velké Británii, Francii a ve Finsku. Používání gTOKS má silnou oporu ve výstupech velkých randomizovaných kontrolovaných studií, včetně zmiňované nottinghamské a ve studiích nákladové efektivity.
Imunochemické testy (iTOKS) vykazují ve studiích i v praxi vyšší compliance oslovené populace, mají vyšší senzitivitu a umožňují přesnější/automatické vyhodnocení. Z těchto důvodů mají podporu evropských doporučení, aby stejně jako v České republice a Německu nahradily v národních programech guajakové testy. Jak ale popisují autoři, Německo se stejně jako Česká republika v současné době potýká s používáním imunochemických testů různé kvality a s různým nastavením cut‑off (hodnoty výsledku, od níž je test považován za pozitivní) v rozmezí 40–300 ng/ml. Hodnota udává množství hemoglobinu v nanogramech v 1 ml analyzovaného extraktu, tak jak jej udávají na našem trhu působící výrobci kvantitativních imunochemických testů, např. Orion Diagnostica, Eiken, nebo Sentinel Diagnostics. Němečtí autoři používají v článku hodnotu mikrogram hemoglobinu na gram stolice, která ovšem záleží na zředění stolice v extraktu a používají ji spíše výrobci kvalitativních testů. Hodnota cut‑off zásadně ovlivňuje míru pozitivity testů. Při cut off ≤ 75 ng/ml můžeme očekávat míru pozitivity vyšší než 12 %, tedy vyšší citlivost (vyšší počet osob indikovaných ke kolonoskopii), ale nižší specificitu a pozitivní prediktivní hodnotu (vyšší falešnou pozitivitu a méně osob, které na podkladě pozitivního TOKS skutečně budou mít dysplazii nebo nádor). Při cut off ≥ 300 ng/ml (odpovídá guajakovému testu) bude méně než 4 % pozitivních, tedy nižší citlivost a nižší počet odeslaných ke kolonoskopii. Mezi kolonoskopovanými na podkladě pozitivního TOKS bude větší míra záchytu nádorů a adenomových polypů, ale celkový záchyt lézí bude nižší. Němečtí autoři poukazují na vyšší detekční účinnost kvantitativních imunochemických testů. Možnost určení jednotné hodnoty cut‑off je podle EGQACCSD klíčová pro organizaci screeningu nejen z hlediska klinického účinku, ale i z hlediska kapacit, nákladovosti a bezpečnosti screeningu.
Autoři dále zmiňují enzymatické testy, resp. vyšetření pyruvát‑kinázy (M2PK) ve stolici. S využitím pro screening se nepočítá, ale existuje silná podpora pro testování M2PK, event. v kombinaci s fekálním kalprotektinem (leukocytární cytosolový protein, který se uvolňuje z leukocytů po jejich aktivaci nebo lýze) k výběru symptomatických pacientů ke kolonoskopii, k odhalení kolorektálního karcinomu nebo idiopatických střevních zánětů. Doporučení testů vychází z úvahy, že je třeba z kapacitních důvodů omezit zbytečné kolonoskopie u mladých osob s malým rizikem ve prospěch screeningových kolonoskopií u osob z cílové populace.
Testování DNA ve stolici bylo zařazeno v roce 2008 mezi doporučené testy pro screening kolorektálního karcinomu v USA. Studie ukazují, že test má přijatelnou citlivost, i když nemůže identifikovat všechny typy kolorektálního karcinomu. V Evropě se zatím s vyšetřením nádorové DNA ve stolici ve screeningu nepočítá. Pro hodnocení sérologických testů je málo podkladů.
Senzitivitu kapslové endoskopie významně ovlivňuje kvalita očisty střeva. Kapslová endoskopie se používá na mnoha českých pracovištích, její uplatnění ve screeningu je ale nejasné. Mohla by být volbou pro zájemce, ale vzhledem k ceně nejspíše mimo screeningový program hrazený z veřejného zdravotního pojištění, ať už českého nebo německého. Nicméně vývoj této metody lze sledovat s velkým očekáváním.
Metaanalýza virtuální kolonoskopie s využitím výpočetní tomografie (CT) vykázala uspokojivou senzitivitu pro velké polypy a nádory v průměru 85 %. V článku uvedené recentní studie vykazují senzitivitu ještě vyšší. CT‑ a MR‑kolonografie se jeví jako metody, u nichž bude pro zapojení do screeningu i v budoucnu obtížné prokázat příznivý poměr užitku a nákladů, případně rizika radiační zátěže.
Vrátím‑li se na závěr k porovnání českého a německého programu screeningu kolorektálního karcinomu, lze konstatovat, že Česká republika dohnala a v některých ohledech dokonce předstihla Německo v rozvoji screeningového programu. V Německu probíhá aktuálně důraznější mediální kampaň a daří se tam získávat více osob z cílové skupiny pro přímý kolonoskopický screening. Česká republika dosahuje vyšší pokrytí cílové populace díky angažmá lékařů primární péče včetně gynekologů. Jasně se posunula směrem k imunochemickým testům a je příkladem v integraci screeningových programů.
Obě země se připravují na posílení screeningu adresným zvaním a zajištěním kvalitního datového zázemí programu.
Literatura
1. Sieg A, Friedrich K. Perspectives of colorectal cancer screening in Germany 2009. World J Gastrointest Endoscopy 2009;1:12–16.
2. www.svod.cz, www.colorectum.cz
3. Zavoral M, Suchánek S, Závada F, et al. Colorectal cancer screening in Europe. World J Gastroent 2009;15:5907–5915.
4. van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ, et al. Random comparison of guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer in a screening population. Gastroenterol 2008;135:82–90.
5. van Rossum LGM, Rijn AF, Laheij RJ, et al. Cutoff value determines the performance of a semi‑quantitative immunochemical faecal occult blood test in a colorectal cancer screening programme, Br J Cancer 2009;101:1274–1281. 6. Sieg A, Friedrich K, Sieg U. Is PillCam COLON capsule endoscopy ready for colorectal cancer screening? A prospective feasibility study in a community gastroenterology practice. Am J Gastroenterol 2009;104:848–854.
7. Segnan N, Patnick J, von Karsa L. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. Luxembourg: Publications Office of the European Union, 2010:73–74.
8. Hardcastle JD, Chamberlain JO, et al. Randomised controlled trial of faecal‑occult blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996;348:1472–1477.
9. Seifert B. Screening kolorektálního karcinomu, Praha: Maxdorf Jesenius, 2012.
10. Sebramanian S, Klosterman M, Amonkar MM, et al. Adherence with colorectal cancer screening guidelines: a review. Prev Med 2004;38:536–550.
11. Schoenfeld P, Cash B, Flood A, et al. Colonoscopy screening of average‑risk women for colorectal neoplasia. N Engl J Med 2005;352:2061–2068.
12. Scholefield JH. Screening for colorectal cancer. Br Med Bull 2002;64:75–80.
Zdroj: Medicína po promoci
