Novinky v léčbě a diagnostice jaterních onemocnění
UDCA JE NADĚJÍ PRO LÉČBU MNOHA JATERNÍCH ONEMOCNĚNÍ
Současným možnostem využití kyseliny ursodeoxycholové v klinické praxi se ve své přednášce věnoval profesor MUDr. Libor Vítek, PhD., MBA, ze IV. interní kliniky a Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a VFN v Praze. „Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) je látka s bohatou historií. Do klinické praxe byla uvedena již v 70. letech minulého století a přesto jsme každý rok konfrontováni s dalšími novými výsledky jejího působení na lidský organismus. Pro pochopení hlavního indikačního mechanismu UDCA, kterým je disoluční léčba cholesterolových kamenů, je velmi významné si připomenout složení žluči,“ zahájil svoji přednášku profesor Vítek.
Žluč obsahuje tři základní žlučové lipidy – cholesterol, fosfolipidy a žlučové kyseliny. Primárními žlučovými kyselinami jsou kyselina cholová a chenodeoxycholová, sekundárními kyselina deoxycholová a litocholová. UDCA se fyziologicky ve žluči člověka vyskytuje pouze ve velmi omezené míře, je ale primární žlučovou kyselinou hojně zastoupenou u čeledi medvědovitých (Ursidae). Historie jejího používání sahá až do starověku, kdy se sušená medvědí žluč (kumanoi) používala v Japonsku k léčbě bolesti břicha a jiných nemocí trávicího ústrojí. V Číně se první písemná zmínka o léčebném použití medvědí žluči objevila již z 5. století. Je například zmiňována i v nejstarším čínském lékopisu z roku 659 a používala se ve stejné indikaci jako v Japonsku. Medvědí žlučník se ovšem nachází i v čínském lékopisu z roku 1977, kde je doporučen k léčbě žloutenek, průjmů, epilepsie, hemoroidů a bolestivých stavů. UDCA byla ve žluči ledních medvědů stanovena v roce 1901. Nejdříve byla nazvána kyselinou ursocholeinovou, ale v roce 1927, kdy byla izolována ze žluče medvěda černého, jí byl přiřazen název kyselina ursodeoxycholová. Chemická struktura kyseliny byla popsána v roce 1936 a v roce 1954 byla syntetizována. První komerční přípravek se na trhu v Japonsku objevil v roce 1957. UDCA má stejnou chemickou strukturu jako fyziologicky se vyskytující kyselina chenodeoxycholová, liší se pouze prostorovým uspořádáním jedné hydroxylové skupiny v molekule. Tento rozdíl významně ovlivňuje její fyzikálně chemické vlastnosti, především polaritu.
UDCA má účinky choleretické, podílí se na solubilizaci cholesterolu ve žluči, dále má účinky cytoprotektivní, chrání před působením hydrofobních žlučových kyselin, má i účinky antioxidační, antiapoptotické a imunomodulační.
Indikací k podání UDCA je disoluce cholesterolových žlučových kamenů, disoluce drtě těchto kamenů po litotrypsi a prevence cholesterolové litiázy u pacientů na terapii somatostatinem. „Úspěšnost disoluční léčby není stoprocentní. Ale pokud je léčba indikována správně, tedy u pacientů s funkčním žlučníkem, s cholesterolovým kamenem, který není ani RTG kontrastní, ani příliš velký, je účinnost léčby poměrně vysoká. U konkrementů menších než 5 mm bylo dosaženo za 6 měsíců 90% disoluce, u konkrementů velikosti 5–10 mm za 9 měsíců 50% disoluce.1 UDCA se také indikuje při primární biliární cirhóze v dávce 13 až 15 mg/kg/den, primární sklerotizující cholangitidě, u hepatitid různé etiologie s cholestatickým syndromem, reaktivní gastritidě, při duodenálním refluxu a poruchách jater a žlučových cest, při cystické fibróze u pediatrických nemocných,“ uvedl profesor Vítek.
Další možnosti terapeutického využití UDCA nejsou sice uvedeny v SPC přípravku, ale pro tyto indikace existují velmi silné důkazy. Patří mezi ně nealkoholová steatohepatitida (NAFLD/NASH), další cholestatické syndromy (AIH, PFIC, BRIC, CVHD), chronická hepatitida B a C a zejména intrahepatální cholestáza těhotných; dále má UDCA chemoprotektivní účinky na hepatocelulární i kolorektální karcinom a polékové cholestázy. U intrahepatální cholestázy těhotných se většinou jedná o anikterickou cholestázu s akumulací žlučových kyselin, elevací jaterních testů a pruritem, která se manifestuje ve druhém či spíše třetím trimestru těhotenství bez většího nebezpečí selhání jaterních funkcí matky. V České republice se vyskytuje v 0,86 % gravidit (30 000 těhotných sledovaných v letech 1999 až 2005).2 Po porodu dochází k rychlé úpravě klinického stavu i laboratorních parametrů. Rekurence nastává ve 40–70 % případů s větším rizikem cholesterolové litiázy, cholestatické hepatitidy, NASH, hepatitidy C, často po další expozici estrogenům. Intrahepatální cholestáza těhotných však představuje nebezpečí především pro plod. Akumulované žlučové kyseliny přecházejí placentární bariérou a mají arytmogenní účinky s nebezpečím srdeční zástavy plodu. Jako vysoce riziková hladina žlučových kyselin je považována hodnota 40 μmol/l. „U obou přípravků, které jsou v České republice dostupné (Ursofalk, Ursosan), jsou informace obsažené v SPC o podávání léku v těhotenství velmi opatrné a v podstatě se doporučují pouze v situaci, kdy je jejich používání prokazatelně nezbytné a při zvážení přínosu léčby a rizika pro plod. Nicméně v evropských doporučeních je UDCA v dávce 10–20 mg/kg u intrahepatální cholestázy těhotných lékem volby a zdá se, že i v České republice se situace významně mění.3 UDCA zlepšuje průběh intrahepatální cholestázy těhotných až u 80 % nemocných při dávkování 250 mg třikrát denně až do porodu, pozitivní účinek nastává při kombinaci s S-adenosylmethioninem. Použití UDCA se objevilo v Doporučených postupech léčby, vedení těhotenství a porodu České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP vydaných v roce 2007, přesto ještě není tato léčba standardem,“ sdělil profesor Vítek.
Data týkající se NAFLD/NASH jednoznačně prokazují, že denní užívání UDCA v dávce 13–15 mg/kg vede ke zlepšení průběhu onemocnění, což potvrdila i velká systematická analýza dostupných dat publikovaná v roce 2013.4 Další studie prokázaly, že vysoké dávky UDCA (28 až 35 mg/kg) vedly k významnému snížení hodnot jaterních testů, glykémie i HOMA skóre u 128 pacientů s NASH5 a že UDCA u morbidně obézních zlepšuje NASH.6
U chronických hepatitid bylo popsáno, že UDCA v dávce 150–900 mg/den výrazně snižuje zvýšené hodnoty ALT/AST u nemocných s chronickými virovými hepatitidami, a to nejen u cholestatických forem.7 Tento účinek byl prokázán také u nemocných léčených UDCA pro chronickou aktivní hepatitidu a cholesterolovou cholelithiázu. V roce 2007 byl publikován systematický přehled 29 studií hovořících ve prospěch podávání UDCA nemocným s chronickými virovými hepatitidami. „Terapeutický potenciál UDCA je široký a její používání se zdá být velmi perspektivní. V klinickém zkoušení jsou další molekuly modifikovaných žlučových kyselin, které se zdají být nadějné pro léčbu řady jaterních onemocnění,“ zakončil svoje sdělení profesor Vítek.
ELASTOGRAFIE MŮŽE V NĚKTERÝCH PŘÍPADECH NAHRADIT BIOPSII
Nová diagnostická metoda byla prezentována v příspěvku Přínos jaterní elastografie v diagnostice chronických „hepatopatií“ MUDr. Tomáše Fejfara, Ph.D., ze II. gastroenterologické kliniky Fakultní nemocnice Hradec Králové. Ten v úvodu řekl, že elastografie je dnes již pevně zakotvena v doporučeních jak amerických, tak evropských hepatologických odborných společností. Chronickou jaterní hepatopatií je myšlena chronická jaterní léze trvající déle než šest měsíců, spojená s elevací hodnot jaterních testů.
V diferenciální diagnostice chronické hepatopatie, kromě rodinné a lékové anamnézy, pomáhají částečně fyzikální vyšetření, ale základem jsou vyšetření laboratorní. Standardem je vyšetření ultrazvukové, které spolehlivě diagnostikuje jaterní cirhózu, ale fibrózu nezachytí. Pokud v laboratorním vyšetření dominují cholestatické složky, zejména ALP, respektive GGT, je další vhodnou neinvazivní metodou magnetická rezonance (magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP). MRCP je v současné době zlatým standardem pro diagnostiku primární sklerotizující cholangitidy. Významné postavení v diferenciální diagnostice má jaterní biopsie. S jejím přispěním můžeme stanovit či potvrdit diagnózu, zjistit zánětlivou aktivitu (grading) onemocnění, ukázat pokročilost onemocnění a stupeň fibrotizace (staging). S její pomocí můžeme také léčbu řídit. Jaterní biopsie, i když je hodnocena zkušeným patologem, je zatížena určitým procentem chyb, protože vzorek odebrané tkáně nemusí být vždy reprezentativní. „Biopsie je vyšetření invazivní, zatížené rizikem komplikací přesahujících 5 % a potenciální letalitou. Pro řadu diagnóz, jako je autoimunitní hepatitida, stavy po transplantaci jater, diagnostika alkoholové a nealkoholové steatohepatitidy a dalších, je jaterní biopsie naprosto zásadním vyšetřením. Jsou ale diagnózy, u kterých není nutné invazivní vyšetření provádět. Jsou to chronické virové hepatitidy B a C, cholestatická onemocnění, nemoci s prokázaným abúzem alkoholu a jiné,“ uvedl MUDr. Fejfar. Biopsie nám u většiny diagnóz přináší zásadní informaci o tom, jak pokročilá je fibróza a současně může predikovat vývoj vlastního onemocnění. Stupeň jaterní fibrózy máme možnost vyšetřit i neinvazivními způsoby. Laboratorní testy jsou, co se týče závažnější fibrózy, velmi citlivé, jejich senzitivita se blíží 80 až 90 %. Na fyzikálním principu pracující elastografické techniky fungují na základě měření rychlosti šíření rázové vlny játry ultrazvukovou sondou. Podle výsledků měření této rychlosti dokážeme vypočítat elasticitu tkáně. Jako rázové vlny lze využít i srdeční ozvy, což je málo používaná metoda, nebo systémy, které vyrábějí rázovou vlnu mimo lidské tělo a následně šíření akustického signálu snímají. Nejpoužívanější a nejlépe validovanou metodou je tranzientní elastografie (TE) vytvářející rázové vlny mechanickým způsobem. Druhá skupina přístrojů je založena na tvorbě rázové vlny pomocí fokusovaného ultrazvukového signálu (ARFI, SWE). Elastografie dokáže dobře odlišit normální nález od vyšších stupňů jaterní fibrózy a cirhózy, a to s větší senzitivitou než laboratorní testy. Pro pacienta je vyšetření velmi komfortní, podobné abdominální utrasonografii. Výhodou je, že si lékař pomocí ultrazvuku může vybrat místo, které ho zajímá, patřičně si ho na obrazovce zvětšit a stupně tuhosti rozlišit podle barevného škálování. „Limitací elastografie je obezita pacienta, lačnění a řada stavů, které způsobují, krom jaterní fibrózy také zvýšenou tuhost jaterního parenchymu. Proto si musíme dát pozor na nadhodnocení výsledků u srdečního selhávání, chronické cholestázy a výrazných zánětlivých změn. Z těchto důvodů je nevyšetřitelných 5–15 % nemocných. Důležité je, že elastografie je metoda velmi dobře validovaná pro staging řady jaterních onemocnění. V současné době je určení jaterní elasticity (TE, ARFI, SWE) součástí řady odborných doporučeních jako vhodná metoda pro určení pokročilosti jaterního onemocnění. Její místo v diagnostickém schématu jaterních onemocnění je ještě před biopsií, kterou tak u některých diagnóz nemusíme provádět. Nejlépe je validována pro chronickou infekci virem hepatitidy B a C a NAFLD. Ohledně stagingu jaterní elastografie přináší přesnější výsledky než ostatní neinvazivní vyšetření, bohužel jsou však ještě nemocní, u kterých se bez klasické jaterní biopsie neobejdeme,“ uzavřel symposium MUDr. Tomáš Fejfar.
LITERATURA
1. Jarzawi RP. Optimum bile acid treatment for rapid gall stone dissolution. Gut 1992;33:381–386.
2. Binder T, Zima T, Vítek L. Biochemical parameters of the intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ceska Gynekol 2007;72: 90–94.
3. EASL. Management of cholestatic liver diseases, 2009; http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice- guidelines/detail/management-of-cholestatic-liverdiseases
4. Xiang Z. The role of Ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterology 2013;13:140.
5. Ratziu V. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2011;54:1011–1019.
6. Mueller M. J Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor- antagonistic eff ects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. Hepatol 2015;62:1398–1404.
7. Omata M. A large-scale, multicentre, double-blind trial of ursodeoxycholic acid in patients with chronic hepatitis C. Gut 2007;56:1747–1753.
Zdroj: