Nový biosimilární adalimumab – další „brácha“, ovšem s vysokým renomé!

O novinkách v současné dermatologické terapii se mohli 26. února v Praze dozvědět účastníci 6. dermatologického updatu, který pořádala Česká dermatovenerologická společnost ČLS JEP. Jedním z „hot topics“ byl nástup biosimilars, jež jsou využívána u autoimunitních onemocnění, konkrétně nového biosimilárního adalimumabu GP2017 (Hyrimoz – Sandoz), který představil MUDr. Martin Tichý, Ph.D., přednosta Kliniky chorob kožních a pohlavních LF UP a FN Olomouc.

„Biosimilární přípravky nastupují s vypršením časové platnosti ochranných patentů originálních molekul biologických léčiv, kdy je snahou vyvíjet jejich kopie. Na rozdíl od generik, která se dají syntetizovat chemickou reakcí, mají přesně známou strukturu a jsou stabilní, tudíž lze vytvořit zcela identický produkt, je však výroba biosimilars mnohem složitější,“ připomněl úvodem MUDr. Tichý s tím, že produkce živými organismy vede ke složitým biotechnologickým postupům, jejichž výsledkem jsou velké bílkovinné, chemicky nestabilní struktury. Naprosto shodnou kopii biologik je tak de facto nemožné vyrobit, a vznikají tedy léčiva biologicky podobná.

Na výrobci záleží

Pro biosimilární přípravky je zásadní, že European Medicines Agency (EMA) i Státní ústav pro kontrolu léčiv umožňují extrapolaci dat z klinických studií u konkrétní diagnózy na diagnózy jiné, v nichž je schválen originální produkt. Znamená to, že je dané biosimilar registrováno i v indikacích, u kterých nebyla účinnost a bezpečnost léku prověřena ve srovnávacích klinických hodnoceních.

„Aktuálně zřejmě nejdiskutovanější otázku představuje zaměnitelnost referenčního přípravku za biosimilární. Je to z medicínského hlediska v pořádku?“ položil řečnickou otázku MUDr. Tichý a dodal: „Ukazuje se, že EMA uvedený proces povolila, protože nebylo v klinických studiích prokázáno žádné zásadní riziko zaměnitelnosti. Většina odborných společností jednorázovou záměnu akceptuje, jistý problém ale nastává v momentě záměn vícečetných. Ta doba přichází právě nyní, kdy na trh vstupují biosimilars adalimumabu, ve světě asi nejpoužívanějšího biologika u mnoha imunitně podmíněných chorob. Výrobců biosimilárního adalimumabu je ovšem celá řada a s tím logicky vyvstává i riziko vícenásobných switchů, kdy by mohlo dojít k situaci, že každý rok by byl pacient léčen přípravkem od jiné farmaceutické společnosti. To by pak mohlo způsobit senzibilizaci a imunizaci organismu a v konečném důsledku selhání léčby či případný rozvoj nežádoucích účinků.“

GP2017: analytické i preklinické testy potvrdily ekvivalenci…

Jedním z výrobců biosimilárního adalimumabu, konkrétně přípravku GP2017 (Hyrimoz), je společnost Sandoz. „Domnívám se, že o renomé tohoto léčiva nejsou žádné pochybnosti, protože jeho ekvivalence s referenčním lékem byla důkladně ověřena v četných analytických testech, preklinickém i klinickém programu,“ zdůraznil MUDr. Tichý. Dodal, že GP2017 tak představuje dalšího „bráchu na trhu“, a následně stručně popsal jeho komplexní výrobu. V této souvislosti například upozornil, že analytické hodnocení potvrdilo srovnatelnost biosimilar GP2017 s referenčním adalimumabem (Humira) produkovaným ve Spojených státech i v Evropě, a to ve strukturních, biologických i fyzikálně‑chemických vlastnostech, jež byly testovány jak kvalitativně (detekce variant), tak kvantitativně (množství variant). „Lze shrnout, že přípravky Hyrimoz a Humira mají identickou primární strukturu včetně mapování peptidů a srovnatelnou strukturu vyšších řádů, stejně jako čistotu, obsah látek a glykosylační profil. Zjištěna byla rovněž srovnatelnost ve vazebnosti a při neutralizaci rozpustného TNFα,“ upřesnil přednášející. Jak dále uvedl, před vstupem do klinického programu musí biosimilar projít preklinickými studiemi zaměřenými na farmakodynamickou účinnost, farmakokinetické vlastnosti, toxicitu, resp. bezpečnost. Z preklinických testů léčiva GP2017 na myších, králičích a opičích modelech vyplynulo, že má porovnatelnou efektivitu, bezpečnost i farmakokinetiku s referenčním adalimumabem. To umožnilo další krok, tedy přistoupit ke klinickému programu, který mj. obnášel registrační studii ADACCESS (GP17‑301; Blauvelt et al., British Journal of Dermatology 2018).

… studie ADACCESS srovnatelnou účinnost…

Jednalo se o mezinárodní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou paralelní studii III. fáze, jejímž cílem bylo porovnání účinnosti, bezpečnosti a imunogenicity přípravků Hyrimoz a Humira u pacientů s aktivní, ale klinicky stabilní středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou. Zahrnuto bylo 339 jedinců ze 73 center ve čtyřech zemích, kteří byli randomizováni k subkutánnímu užití počáteční dávky 80 mg GP2017, nebo referenčního adalimumabu, následované dávkou 40 mg každý druhý týden až do 17. týdne. Nemocní, u kterých došlo v 16. týdnu ke zlepšení indexu PASI (Psoriasis Area Severity Index) o ≥ 50 % (PASI 50), byli v následujícím týdnu znovu randomizováni v poměru 2 : 1 buď k pokračování v původní terapii, nebo k tomu, aby podstoupili sekvenci tří záměn GP2017 a referenčního adalimumabu do 35. týdne (vícenásobné switche). Poté se vrátili k původní léčbě při první randomizaci, na níž setrvali až do ukončení studie po 51 týdnech.

Primárním endpointem klinického zhodnocení ADACCESS bylo prokázání ekvivalence účinnosti a bezpečnosti obou léků, přičemž hodnotícím kritériem byla odpověď na terapii, tj. PASI 75 v 16. týdnu. K sekundárním cílům patřily změna PASI oproti výchozímu stavu, PASI 50, 75, 90 a 100 v průběhu času, porovnání odpovědi na léčbu určené díky IGA (Investigator’s Global Assessment), kvality života s využitím indexu DLQI a dotazníku EQ‑5D, bezpečnosti, tolerability a imunogenicity pomocí detekce protilátek proti léku. Pacienti zařazení do studie museli mít skóre PASI ≥ 12, IGA ≥ 3 a BSA (body surface area) ≥ 10 %, dále nesměli mít žádné příznaky aktivní či latentní hepatitidy B, C nebo tuberkulózy a být léčeni adalimumabem.

„Ukázalo se, že při podávání přípravku Hyrimoz během 51 týdnů byla odpověď na léčbu z hlediska PASI 50, 75, 90 i 100 srovnatelná s přípravkem Humira,“ konstatoval MUDr. Tichý s tím, že primárního cíle dosáhlo 66,8 procenta léčených GP2017 a 65 procent referenčním adalimumabem. V průběhu času se index PASI zlepšil, účinnost byla u obou ramen ekvivalentní, a to i podle IGA, kdy se míra odpovědí postupně zvyšovala do 17. týdne a poté zůstala stabilní.

… bezpečnost i imunogenicitu

„Co se týká bezpečnostního profilu, mezi biosimilárním a referenčním adalimumabem nebyly pozorovány významné odchylky v četnosti či závažnosti nežádoucích účinků,“ komentoval přednášející. Nežádoucí příhody vyžadující terapii hlásilo 61,3 procenta nemocných ve skupině s GP2017 versus 64,9 procenta ve skupině s originálním lékem, ty závažné pak 3 versus 8,8 procenta. Evidovány nebyly ani žádné zásadní rozdíly v imunogenicitě – 38,8 procenta pacientů kontinuálně léčených přípravkem Hyrimoz a 45,3 procenta přípravkem Humira mělo nejméně jednou během sledování prokázanou pozitivitu protilátek proti adalimumabu, neutralizující protilátky byly detekovány u 88,7, resp. 84,7 procenta pozitivních vzorků. „Studie ADACCESS tudíž potvrdila bezpečnostní a terapeutickou ekvivalenci GP2017 s originálním adalimumabem, přičemž nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi pacienty, kteří dostávali nepřetržitě jeden lék, a těmi, kteří byli mezi oběma léky převáděni,“ shrnul výsledky MUDr. Tichý.

Nižší cena, dostupnější léčba?

Závěrem svého vystoupení uvedl, že přípravek Hyrimoz 40 mg injekční roztok je k dispozici v předplněné injekční stříkačce nebo v předplněném peru (čirý až slabě opalescentní, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok) a podává se subkutánně. Díky extrapolaci dat ze zmíněné klinické studie kopíruje indikace originálního adalimumabu, a lze ho tedy preskribovat nejen u nemocných s psoriázou, ale i s revmatoidní artritidou, juvenilní idiopatickou artritidou, axiální spondylartritidou, psoriatickou artritidou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou či uveitidou a u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou, Crohnovou chorobou a uveitidou.

„Je zřejmé, že přínos biosimilárních produktů spočívá v rovině finanční, nikoli medicínské. V praxi to může znamenat, že dojde k výraznému poklesu ceny v celé lékové skupině anti‑TNFα přípravků, což otevře ekonomický prostor pro léčbu většího množství nemocných s imunitně podmíněnými chorobami. Extrapolace na ostatní indikace se nejeví být z lékařského pohledu problematická. A jak jsem se již zmínil, na ‚ekonomický switch‘ je odbornými společnostmi nahlíženo různě – jednorázová záměna už většinou připouštěna je, vícečetná záměna, na kterou bude v budoucnu ve zdravotnických zařízeních nepochybně tlak, je však stále nejistá,“ uzavřel svou přednášku MUDr. Tichý.

Zdroj: MT