Nový doporučený postup antitrombotické antitrombotické profylaxe

Na programu letošních XXVII. Pařízkových dnů, které se konaly virtuálně od 15. do 17. března v Ostravě, byl i blok přednášek na diskutované aktuální téma „COVID‑19 a trombóza a hemostáza“, který byl zaměřen na nejnovější doporučené postupy antitrombotické profylaxe u pacientů s onemocněním COVID‑19.

V průběhu hodinové diskuse se autoři tohoto doporučení vyjadřovali k jeho jednotlivým bodům. Jak v úvodu předeslal prim. MUDr. Jaromír Gumulec z Kliniky hematoonkologie FN Ostrava, jedná se o schematický a potřebný materiál rychle reagující na aktuální situaci. Jak zdůraznil prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., primář Oddělení klinické hematologie FN Brno, nejen léčba, ale především profylaxe vyžadují neustálý rozbor současných poznatků, aby mohly být neustále zdokonalovány.

Doporučený postup „Antitrombotická profylaxe u nemocných s COVID‑19“, který byl publikován 13. listopadu 2020, je dostupný na webu České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP www.csth.cz.

1. Ultrazvukový screening VTE dolních končetin a laboratorní monitorování

a) Není doporučován rutinní screening VTE pomocí bedside ultrazvuku dolních končetin nebo jen na základě elevace D‑dimerů.

b) Dynamické zvyšování koncentrace D‑dimerů, prodlužování protrombinového času, pokles počtu destiček pod 100 × 109/l, koncentrace fibrinogenu pod 2 g/l nebo známky intravaskulární hemolýzy či syndromu uvolnění cytokinů mohou být indikátorem vysokého rizika, potřeby soustředěného sledování a vodítkem pro volbu intenzivnější léčby.

Jak v komentáři k tomuto bodu uvedl doc. MUDr. Radovan Malý, Ph.D., I. interní kardioangiologická klinika FN Hradec Králové, je zřejmé, že v současné situaci ovlivněné COVID‑19 není prakticky možné toto vyšetření provádět na standardních odděleních plošně, teoreticky je lze provádět u pacientů v superintenzivní a intenzivní péči, pro což již existují i data ukazující, že u pacientů na ECMO rutinní screening žilní trombózy potvrdil u více než 60 procent z nich výskyt hlubokých žilních trombóz. U 15–17 procent byla zjištěna plicní embolie. Přesto nejsou podle odborníků data natolik silná, aby se toto vyšetření provádělo rutinně.

„Paradoxně se na našem pracovišti mnohem častěji u ECMO pacientů setkáváme s krvácivými komplikacemi do CNS než s plicní embolií. Neprovádíme rutinní screening dolních končetin, ale screening dolní duté žíly u pacientů na ECMO nebo po něm, zvláště u pacientů se zavedenými kanylami. Rutinně sledujeme před vyjmutím kanyl přítomnost trombu v dolní i horní duté žíle,“ popsal praxi u kriticky nemocných na jednotkách intenzivní péče doc. MUDr. Jan Bláha, Ph.D., KARIM, ECMO centrum, VFN Praha.

2. Antitrombotická profylaxe u pacientů hospitalizovaných na standardních lůžkách

a) Zavedená udržovací antikoagulační ani protidestičková léčba nemá být během hospitalizace pro COVID‑19 přerušována, pokud si to nevynutí průběh onemocnění. K zavedené protidestičkové léčbě má být přidána profylaktická dávka LMWH, pokud není riziko krvácení.

b) Rutinní profylaxe pomocí UFH nebo LMWH je indikována po pečlivém zhodnocení krvácivých rizik. Je preferován LMWH ve standardních profylaktických dávkách dle SPC jednotlivých přípravků (např. enoxaparin 40 mg, dalteparin 5 000 IU, nadroparin 3 800 IU jednou denně).

c) Intermediární dávka LMWH (např. enoxaparin 40 mg nebo dalteparin 5 000 IU dvakrát denně, nadroparin u osob do 70 kg tělesné hmotnosti 3 800 IU, nad 70 kg 5 700 dvakrát denně) má být zvažována u vysoce rizikových kriticky nemocných pacientů a může být zvažována u ostatních hospitalizovaných pacientů. Zde je třeba být si vědomi, že neexistují spolehlivá data pro rutinní podávání intermediární nebo terapeutické dávky antikoagulancia.

d) VTE profylaxe by měla být modifikována u nemocných s extrémní hmotností (váha pod 40 kg nebo nad 100 kg) nebo závažnou trombocytopenií (pod 50 × 10 /l) nebo u nemocných se závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu pod 30 ml/min).

Jak autoři připomínají, u pacientů s vysokým rizikem krvácení, s počtem destiček pod 30 × 109/l nebo s renální insuficiencí s glomerulární filtrací pod 30 ml/min je indikována úprava profylaktického režimu: u pacientů s mírným a středně těžkým průběhem UFH nebo adjustovaná dávka LMWH (např. enoxaparin 20 mg jednou denně nebo dalteparin 2 500 IU jednou denně), resp. u kriticky nemocných UFH nebo adjustovaná dávka LMWH (např. enoxaparin 40 mg jednou denně nebo dalteparin 5 000 IU jednou denně).

Podle prim. Gumulce dostupná data ukazují, že pacienti se zavedenou antikoagulační léčbou, ať se jedná o warfarin, nebo NOAC, mohou mít výhodu, onemocnějí‑li COVID‑19. „Záleží také na typu antikoagulační léčby. Setkávali jsme se s paradoxními situacemi, kdy pacienti, kteří byli na dlouhodobé antikoagulační léčbě warfarinem, byli hospitalizováni pro COVID‑19 na standardním oddělení, dostali rekonvalescentní plazmu, která účinek warfarinu zrušila. Nemyslím si, že vždy musí být zvažováno převedení standardně zavedené antitrombotické léčby na nízkomolekulární heparin, ale v řadě případů se tomu nevyhneme, protože populace hospitalizovaných jsou často starší nemocní s fibrilací síní (FS), kteří mají antitrombotickou léčbu zavedenou, a my se v praxi často setkáme s tím, že se antikoagulaci warfarinem nepodařilo udržet v náležitých terapeutických mezích. Pacienti byli najednou buď předávkováni, nebo poddávkováni, a museli jsme je dočasně převést na nízkomolekulární heparin,“ vysvětlila MUDr. Alena Buliková, Ph.D., Oddělení klinické hematologie FN Brno, s tím, že toto převedení na LMWH se může týkat i pacientů na přímých antikoagulanciích. Převedení na LMWH by u pacientů s těžším průběhem COVID‑19 mohlo být výhodné zejména pro jeho další vlastnosti, jako např. že brání zánětlivému procesu. Situace je ale potřeba posuzovat individuálně a nelze se za všech okolností řídit jednoznačným návodem.

Nakolik se od listopadu 2020 změnila situace k bodu b), vysvětlil doc. Malý, který prezentoval nová data ze souboru tří studií ATTACC, REMAP‑CAP a ACTIV‑4a, shrnující zhruba 1 600 pacientů rozdělených na skupinu pacientů se středně závažným průběhem (hospitalizováni, ale ne na JIP) a skupinu pacientů hospitalizovaných na JIP. V obou skupinách dostávala jedna část standardní profylaxi dle bodu b), druhá tzv. terapeutickou antikoagulaci. Jak se ukázalo, tzv. terapeutická antikoagulace nepřinesla v obou skupinách (a zejména u kriticky nemocných) očekávatelný benefit ve smyslu redukce trombotických událostí a nízkého výskytu závažného krvácení. Nebyla prokázána redukce mortality u kriticky nemocných, ve skupině se středně těžkým průběhem byla 25procentní relativní redukce mortality při terapeutické antikoagulaci. Výskyt závažného krvácení byl v této skupině větší (1,6 vs. 0,9 %). „Zásadní je, že v obou skupinách byly shodné mortality, ale ve skupině na standardních lůžkách byl nižší výskyt trombotických komplikací. Ukázalo se, že standardní profylaktická dávka má obdobné účinky jako terapeutická, avšak s nižším rizikem krvácivých komplikací,“ vysvětlil doc. Malý.

Jak ale prof. Penka doplnil, předchozí práce ukazují, že vyšší dávka u hospitalizovaných pacientů by v porovnání s nižší dávkou mohla mít za následek nižší počet úmrtí. Odborníci se shodují, že v tomto ohledu panuje řada nejasností, a doporučují využívání anti‑Xa aktivity, pro jejíž využívání jsou k dispozici všeobecná doporučení, která by měla být nejvýznamnějším vodítkem pro nastavení dávkování nejen v daném okamžiku, ale odpovídajícího i vývoji a průběhu onemocnění. Jak totiž autoři připomínají, ne každý okamžik ve vývoji onemocnění COVID‑19 potřebuje stejnou léčbu.

Jak doplnil k bodu d) doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc., Trombotické centrum ÚLBLD, VFN, u pacientů s vyšší hmotností by měla být dávka modifikována, ale zatím se neví, jak přesně, proto doporučuje text doplnit o nová data (kterých však není mnoho) a podpořit doporučení dávkování podle skutečné hmotnosti pacienta a po 4. aplikaci se řídit dle anti‑Xa. Jak doplnila MUDr. Buliková, existuje poměrně velká skupina pacientů (více než čtvrtina), u nichž je v průběhu hospitalizace vzhledem k měnícímu se zdravotnímu stavu dávky potřeba eskalovat. „To by do doporučení mělo být také zapracováno. Dávka, kterou pacient dostane na začátku hospitalizace, neznamená, že stejnou dávku bude mít až do doby propuštění, ale v průběhu vývoje choroby se s dávkou musí pracovat,“ zdůraznila. Jak se odborníci shodli, antitrombotickou léčbu je třeba měnit v průběhu onemocnění v závislosti na monitoringu celkového klinického i laboratorního stavu pacienta.

3. Antitrombotická profylaxe u hospitalizovaných kriticky nemocných (JIP, KARIM)

a) Důsledná profylaxe pomocí UFH nebo LMWH ve středních dávkách je indikována po pečlivém zhodnocení krvácivých rizik. Pacienti s obezitou (BMI ≥ 30) by měli mít o 50 procent vyšší dávky profylaxe.

b) U imobilních pacientů na UPV je doporučováno zvážení terapeutických dávek UFH nebo LMWH s adekvátním laboratorním monitorováním.

c) Je vhodné kombinovat farmakologickou profylaxi s mechanickými metodami (například intermitentní pneumatické komprese…).

d) U vybraných kriticky nemocných pacientů (mladí nemocní s kritickým průběhem a novými trombotickými projevy přes zavedenou profylaxi LMWH nebo UFH, nemocní se známým antifosfolipidovým syndromem s triple pozitivitou…) je na zvážení přidání protidestičkové léčby (100 mg kyseliny acetylsalicylové denně) po pečlivém zhodnocení krvácivých rizik.

Zde je třeba připomenout, že pacienti s vysokým rizikem trombóz mohou profitovat z dávky LMWH adjustované dle anti‑Xa (standardní profylaxe 0,2–0,4 IU/ml versus adjustovaná dávka s anti‑Xa nad 0,4 IU/ml versus antikoagulační dávka 0,6–1,0 IU/ml) – důležité u pacientů s těžkou renální insuficiencí, morbidní obezitou, u gravidních žen, s novou trombotickou příhodou vzniklou přes zavedenou profylaxi… – u pacientů s preexistujícím prodloužením APTT má být antikoagulační léčba UFH monitorována anti‑Xa s cílovým rozmezím 0,3–0,7 IU/ml.

Podle doc. Bláhy je výjimečnost skupiny pacientů v intenzivní péči dána tím, že jsou mnohem imobilnější než ostatní pacienti a je zde výrazně zhoršena i jakákoli rehabilitace. „Proto jsme u těchto pacientů posunuli profylaxi do středních a u některých až do terapeutických dávek. Potřeba je i jinak nastavit monitoraci. Standardně používáme nefrakcionovaný heparin (UFH), u něhož je benefitem v intenzivní péči ředitelnost a možnost zrušení jeho účinku,“ vysvětlil.

Zůstává otázkou, nakolik bude možné na základě současných studií jasně doporučit správný postup. „Ještě dlouho se budeme řídit převážně empirií. Bude obtížné pracovat dohromady s daty z pracovišť, kde mají např. 70procentní mortalitu, a z pracovišť, která ji mají 30procentní. V praxi vidíme, že u pacienta, který se dostane do intenzivní péče, většinou trombotické komplikace již proběhly. I na pitvách je zřejmé, že častější komplikací není velká trombóza, ale mikrotrombózy tkáňové a orgánové. V okamžiku zahájení výraznější antitrombotické profylaxe je tedy často pozdě, protože poškození již proběhlo,“ hodnotí situaci doc. Bláha.

S tím souhlasí i prim. Gumulec, podle něhož se závažností stavu přibývá postižení mikrocirkulace, jehož patofyziologie se liší od patofyziologie trombózy ve velkých cévách. „Toto doporučení je postaveno na prevenci žilní trombózy, ale současně je nutné řešit i poruchu mikrocirkulace, kde ale heparin může selhávat. Příčin selhávání heparinu je více, jedním z nich je skutečnost, že v momentě, kdy dojde, dominantně v plicích, k poruše mikrocirkulace, otevřou se pravolevé zkraty a antikoagulans se do cílové mikrocirkulace vůbec nemusí dostat,“ popisuje. Naopak prof. Penka se domnívá, že heparin může velmi významně ovlivnit některé aspekty dotýkající se mikrocirkulace, např. inhibici heparanázy poškozující endoteliální glykokalyx, nehledě k tomu, že může působit přímo na vstup viru do buňky atd. Jak se odborníci shodují, zásadní otázkou zde zůstává nastavení antikoagulační léčby a zlatým standardem by mělo být monitorování na základě anti‑Xa. Podle doc. Bláhy funguje každé oddělení intenzivní péče trochu jinak a heterogenita covidových pacientů je tak obrovská, že provést jakýkoli výzkum je velký problém a evidence‑based medicine zde přestává fungovat.

K bodu d), kde se u vybraných kriticky nemocných pacientů doporučuje zvážit přidání protidestičkové léčby, např. kyseliny acetylsalicylové, uvedl prof. Penka, že limitem je, že tato léčba nemá být kontraindikována. „Jinak se ASA doporučuje. Dnes již existují protokoly, např. z intenzivní péče, které tento postup doporučují nebo se při nejmenším v současné době shromažďují data,“ uvedl prof. Penka. „Zařazení léčby ASA určitě stojí za pozornost, protože vnímáme, že právě takováto včasná prevence může řadě těžkých komplikací zabránit. Často se mluví zejména o tzv. cytokinové bouři, to je však jen část problému, další část je dána právě vznikem mikrotrombóz a orgánových poškození, přičemž nejde jen o nepřiměřenou reakci na přítomnost COVID‑19. Osobně bych viděl ASA jako daleko efektivnější prevenci než podávání např. ivermektinu,“ uvedl doc Bláha.

4. Délka antitrombotické profylaxe u hospitalizovaných nemocných

a) LMWH lze použít pro extendovanou profylaxi.

b) NOAC lze použít jako alternativní volbu pro extendovanou profylaxi.

c) Extendovaná profylaxe je zvažována u všech hospitalizovaných nemocných s COVID‑19 ve vysokém riziku (skóre ≥ 4 nebo 2 nebo 3 + elevace D‑dimerů).

d) Délka tromboprofylaxe po propuštění by měla být minimálně 14 dní.

Jak odborníci upozorňují, alternativní podávání NOAC v profylaxi VTE – viz bod b) – je aktuálně mimo schválené indikace v SPC jednotlivých přípravků v České republice a není hrazeno ZP. V mimořádných případech, např. při hypersenzitivitě na warfarin nebo LMWH, lze použít NOAC jako off‑label indikace, avšak pacient si je musí uhradit a s postupem souhlasit.

5. Antitrombotická profylaxe u rizikových nemocných s výrazně omezenou hybností léčených doma

a) Domníváme se, že by symptomatičtí COVID‑19 pozitivní pacienti s vysokým rizikem VTE (anamnéza proximální hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie bez antitrombotické medikace, jedinci se závažnou trombofilií: homozygot FVL, homozygot PT20210A, kombinovaný heterozygot PT20210A/FVL, deficit antitrombinu, proteinu S, proteinu C a antifosfolipidový syndrom s triple pozitivitou, aktuálně bez antitrombotické medikace) a s omezenou hybností mohli profitovat z profylaktických dávek LMWH po pečlivém zhodnocení krvácivých rizik. Riziko VTE jistě bude vyšší, pokud bude mít nemocný další rizika pro VTE (obezita, závažné městnavé srdeční selhávání, závažné plicní onemocnění, aktivní malignitu a věk nad 75 let).

b) Domníváme se, že by symptomatičtí COVID‑19 pozitivní pacienti s nakupením rizikových faktorů (více než 1 rizikový faktor: obezita, kouření, dyslipidémie, cukrovka, vyšší věk…) mohli profitovat z protidestičkové léčby (100 mg kyseliny acetylsalicylové denně) po pečlivém zhodnocení krvácivých rizik.

Omezená hybnost (imobilizace) je definována jako neschopnost samostatné chůze více než 30 minut denně. Pozornost je třeba věnovat riziku hemoragických komplikací kyseliny acetylsalicylové při současném užívání ibuprofenu při horečkách.

Zatím neexistují žádná randomizovaná data o prevenci VTE v domácím prostředí, tedy pro ambulantní pacienty s mírně závažným průběhem COVID‑19. „Na základě shody expertů se domníváme, že symptomatičtí COVID‑19 pozitivní pacienti s vysokým rizikem žilního tromboembolismu, kteří mají omezenou hybnost, by mohli profitovat z profylaktických dávek LMWH, pokud správně vyhodnotíme hemoragická rizika,“ uvedl prim. Gumulec s tím, že riziko žilního tromboembolismu bude vyšší, bude‑li nemocný mít další rizikové faktory, jako je obezita, závažné městnavé srdeční selhání, závažné plicní onemocnění, aktivní nádorové onemocnění nebo věk nad 75 let. Pacienti s dříve prodělanou tromboembolií by měli vědět, že onemocnění COVID‑19 je trombofilní stav, který je může ohrozit recidivou např. dříve proběhlé trombotické komplikace. Proto se i zde doporučuje antitrombotická profylaxe.

O zahájení protidestičkové léčby, například s ASA u symptomatických pacientů v domácím léčení, by se podle prof. Penky mělo uvažovat kromě uvedených pacientů s více rizikovými faktory zejména u těch nemocných, kteří léčbu měli již v minulosti ordinovanou kardiologem, neurologem atd., i u těch, kterým byla nasazena během hospitalizace. Potřebný je zde individuální přístup a důležitým limitem je i zde kontraindikace.

6. Přerušení farmakologické profylaxe/léčby a řešení hemoragických komplikací

a) Přerušení farmakologické profylaxe je doporučeno u pacientů s trombocytopenií pod 25 × 109/l nebo koncentrací fibrinogenu pod 0,5 g/l a přerušení antikoagulační léčby při trombocytopenii pod 30–50 × 109/l nebo koncentraci fibrinogenu pod 1,0 g/l. (Doporučený postup ČSTH ČLS JEP, verze COVID_tromboprofylaxe_doporučení_ ČSTH_final_2020‑11‑13 3)

b) U dlouhodobě antikoagulovaných pacientů s COVID‑19, kteří vyvinuli DIC (možnou nebo potvrzenou) s krvácením, je třeba přehodnotit indikaci dosavadní antikoagulace, rizika úpravy dávky nebo typu antitrombotika nebo přerušení antikoagulace.

c) Při aktivním krvácení je doporučeno podání transfuze destičkových přípravků s cílem udržet počet destiček nad 50 × 109/l, podání plazmy (15–25 ml/kg), je‑li PT‑R nebo APTT‑R nad 1,5 nebo fibrinogen pod 1,5 g/l, resp. podání koncentrátu fibrinogenu u pacientů s perzistující těžkou hypofibrinogenémií pod 1,5 g/l. Podání koncentrátu faktorů protrombinového komplexu je na zvážení v případě těžké koagulopatie a potřeby redukovat riziko oběhového přetížení nebo když nelze použít plazmu. V případě vysokého rizika krvácení je na zvážení transfuze destičkových přípravků s cílem udržet počet destiček nad 20 × 109/l. Tranexamová kyselina nemá být u DIC v rámci COVID‑19 asociované koagulopatie rutinně podávána.

„Pozornost bude třeba věnovat krvácivým komplikacím onemocnění COVID‑19. Ukazuje se totiž, že zatímco u warfarinu máme těžké krvácivé projevy u dvou až čtyř procent pacientů ročně, zde se s nimi setkáváme u 2,8 procenta pacientů měsíčně,“ zhodnotila situaci MUDr. Buliková s tím, že u pacientů s krvácivými projevy by se měl rutinně vyšetřovat faktor XIII. Zároveň je potřeba se zamyslet, zda by se do ČR regulérním způsobem mohl dostat jeho koncentrát Fibrogammin (plazmatický derivát FXIII, který tč. není v ČR registrován).

Zdroj: MT