O co půjde v preventivní kardiologii 21. století
V květnu 2008 byla v Budapešti představena nová celosvětová iniciativa R3i, tj. Residual Risk Reduction initiative (potřeba této iniciativy a její cíle viz Diabetes and Vascular Disease Research 2008;5:319–335).
Zakrátko následovalo vytvoření Národních iniciativ, tj. odborníků z různých oblastí, spjatých s prevencí kardiovaskulárních aterosklerotických nemocí a prevencí a léčbou diabetu 2. typu. Tito experti zároveň budou rozšiřovat a prosazovat cíle R3i a edukovat další lékaře k prevenci kardiovaskulárních a renálních nemocí na podkladě aterosklerózy a k prevenci rozvoje DM 2. typu.
Zatím vzniklo více než 40 národních iniciativ po celém světě. V naší republice se k R3i oficiálně přihlásila Česká společnost pro aterosklerózu v čele s předsedou prof. MUDr. Richardem Češkou, CSc., a Český institut metabolického syndromu, obecně prospěšná společnost, zastoupená ředitelkou prof. MUDr. Hanou Rosolovou, CSc. Byla vytvořena Národní iniciativa R3i, která rozvinula systematickou edukační kampaň věnovanou prevenci chronických makro- i mikrovaskulárních komplikací se zaměřením na snížení reziduálního vaskulárního rizika. 3i je následující: prof. MUDr. Richard Češka, CSc. (Praha), a prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc. (Plzeň), tvoří národní kontrolní výbor; členy Národní iniciativy R3i, tj. national faculty members jsou: prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc. (Praha), prof. Miroslav Souček, CSc. (Brno), prof. MUDr. Helena Vaverková, CSc. (Olomouc), prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc. (Brno), prof. MUDr. Vladimír Bláha, CSc. (Hradec Králové), MUDr. Zdeněk Hamouz (Chomutov), MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. (Praha).
Co je reziduální vaskulární riziko
Reziduální riziko přetrvává u nemocných s dobrou kontrolou standardních rizikových faktorů, tj. po dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu a TK a při zdravém životním stylu. Reziduální riziko lze tedy chápat velmi široce jako riziko dané nedostatečnou léčbou základních rizikových faktorů, ev. nedostatečně zdravým životním stylem, ale v užším slova smyslu jde o riziko dané dalšími alarmujícími rizikovými faktory, a to především smíšenou aterogenní dyslipidémií. Zakladatelé R3i považují na základě řady klinických a epidemiologických studií za hlavní zdroj makro- i mikrovaskulárních komplikací tuto dyslipidémii charakterizovanou zvýšenými koncentracemi triglyceridů (TG), nízkou hodnotou HDL cholesterolu, která je provázena přítomností malých denzních LDL částic, postprandiální hyperlipidémií, vyšší koncentrací apolipoproteinu B (ApoB), vyšším poměrem ApoB/ApoA a vyšší hodnotou non-HDL cholesterolu. Iniciativa zdůrazňuje, že po splnění primárního cíle prevence, tj. po snížení koncentrace LDL cholesterolu na doporučované hodnoty, je třeba ovlivňovat další složky lipidového metabolismu. Na základě metaanalýzy 14 statinových studií provedených u více než 90 000 nemocných se zjistilo, že léčba statiny sice významně snížila riziko kardiovaskulárních příhod (snížení relativního rizika o 23 %), ale po statinové léčbě zůstalo ještě 77% reziduální riziko pro kardiovaskulární příhody (
Nejnovější data, která dokazují, že aterogenní dyslipidémie je ve významné asociaci s rizikem kardiovaskulárních nemocí, byla prezentována letos na Evropském kardiologickém kongresu v Barceloně; jednalo se o nové výsledky ze studií PROCAM (PROspective CArdiovascular Münster) a REALIST (REsiduAl risk LIpids and Standard Therapies). G. Assmann prokázal ve studii PROCAM, že aterogenní dyslipidémie se vyskytuje u jedné třetiny nemocných s infarktem myokardu (Lancet 2005;366:1267–1278). (Int J Obes 2008;32:511–516). Muži s nízkou hodnotou LDL cholesterolu (pod 2,5 mmol/l), s koncentracemi TG vyššími než 1,7 mmol/l a HDL cholesterolu pod 1 mmol/l měli pětkrát vyšší relativní riziko pro kardiovaskulární příhody adjustované na všechny ostatní rizikové faktory. Sacks prokázal u hospitalizovaných nemocných s ischemickou chorobou srdeční ve srovnání s kontrolními osobami, že vyšší koncentrace TG nebo nižší koncentrace HDL cholesterolu zvyšuje reziduální riziko kardiovaskulárních chorob, a to i u nemocných s nízkou hodnotou LDL cholesterolu (pod 1,8 mmol/l). Výskyt obou těchto faktorů působí na reziduální riziko synergicky: od nejnižších hodnot TG a nejvyšších hodnot HDL cholesterolu k nejvyšším hodnotám TG a nejnižším hodnotám HDL cholesterolu se zvyšuje toto riziko desetkrát (Am Heart J 2008;156:112–119).
Jak lze ovlivnit aterogenní dyslipidémii a nízký HDLcholesterol
Základem léčby aterogenní dyslipidémie, která se nejčastěji vyskytuje u osob s metabolickým syndromem a u diabetiků 2. typu, je samozřejmě změna životního stylu, tj. zanechání kouření, zvýšení pohybové aktivity, úprava dietních návyků spočívající v redukci celkového energetického příjmu, v omezení příjmu sacharidů a alkoholu, ve zvýšení příjmu ovoce a zeleniny a mořských ryb. Velmi důležité je redukovat příjem nasycených mastných kyselin, obsažených v mléčném tuku a tučných červených masech. Vhodná je kompenzace chronického stresu pravidelnými činnostmi, jež vyvolávají relaxaci a příjemné pocity.
Již v roce 1955 byla zavedena do léčby poruch metabolismu tuků kyselina nikotinová (niacin), jež dokázala v dávce 1 až 2 g dva- až třikrát denně zvýšit koncentraci HDL cholesterolu o 20 až 30 % a snížit koncentraci TG o 30 až 40 % a LDL cholesterolu o 20 procent. Účinek kyseliny nikotinové na redukci kardiovaskulárních nemocí prokázala studie Coronary Drug Project (CDP), která u více než osmi tisíc mužů po infarktu myokardu zjistila, že léčba niacinem v monoterapii po dobu šesti let dokázala snížit relativní riziko recidivy nefatálního infarktu myokardu o 27 %, což bylo statisticky významné, a po 15 letech nevýznamně snížila celkovou mortalitu o 11 %
Hypolipidemika, která jsou v současné době k dispozici a dokáží ovlivit smíšenou aterogenní dyslipidémii, jsou fibráty, aktivátory PPAR α (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), jež především snižují koncentraci TG o 20 až 50 % a koncentraci HDL cholesterolu zvyšují v průměru o 10 až 35 procent. V naší nedávné studii koordinované Českým institutem metabolického syndromu, o. p. s., jsme prokázali, že odborně vedená intervence životního stylu a přidání terapie fenofibrátem nemocným s metabolickým syndromem a aterogenní dyslipidémií zlepšilo nejen koncentrace všech lipidů, ale došlo k vymizení kritérií nutných pro metabolický syndrom u 60 % nemocných
Statiny jsou samozřejmě hypolipidemika první volby k ovlivnění kardiovaskulárního rizika snížením hodnot LDL cholesterolu, ale jejich účinek na HDL cholesterol je menší (hodnoty HDL cholesterolu zvyšují pouze o 5 % s výjimkou rosuvastatinu, který je zvyšuje v průměru o 10 procent). Léky ze skupiny inhibitorů CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein), konkrétně torcetrapib, zatím zklamaly; přestože dokázaly zvýšit koncentraci HDL cholesterolu až o 60 %, měly závažné nežádoucí kardiovaskulární účinky. Přesto výzkum pokračuje v této skupině léků dále. (J Am Coll Cardiol 1986;8:1245–1255).
Další studie zahrnovaly kombinovanou léčbu kyseliny nikotinové se statiny a jasně prokázaly, že kombinace je účinnější na kardiovaskulární nemocnost než samotná terapie statiny (např. studie HATS, ARBITER 2). Studie NAUTILUS sledovala snášenlivost a bezpečnost ER (extended release) niacinu (Niaspan). Tato studie ukázala, že Niaspan je lépe snášen než niacin. Přidání kyseliny acetylsalicylové ještě zlepšilo toleranci k Niaspanu. Byl zjištěn účinek nejen na zvýšení koncentrace HDL cholesterolu a snížení koncentrace TG, ale i na snížení hodnot Lp(a) (Curr Med Red Opin 2006;22:417–425). Terapeutický účinek kyseliny nikotinové byl dříve limitován nežádoucími účinky (hlavně flushing a gastrointestinální diskomfort), ale její kombinace s laropiprantem, tj. antagonistou prostaglandinového D2 receptoru 1, jehož aktivace ve stěnách kožních kapilár způsobuje vasodilataci, činí toto hypolipidemikum lépe snášeným (preparáty Cordaptive, Tredaptive). V poslední době probíhá renesance užívání kyseliny nikotinové a její uplatnění bude především v léčbě smíšené dyslipidémie a u syndromu nízkého HDL cholesterolu. Poslední výzkumy kyseliny nikotinové odhalují nové mechanismy účinků tohoto nejstaršího hypolipidemika.
Právě probíhající studie HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events), jejíž výsledky budou k dispozici v roce 2011, a studie AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL/High triglycerides and Impact on Global Health outcomes) by měly ukázat, zda kombinace statinu s kyselinou nikotinovou spolu s laropiprantem bude prospěšná z hlediska kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním, nízkou koncentrací HDL cholesterolu a vysokými koncentracemi TG. Zařazení kyseliny nikotinové v kombinaci s laropiprantem mezi současná hypolipidemika na českém trhu bude jistě přínosem především pro léčbu smíšené aterogenní dyslipidémie, syndromu nízkého HDL cholesterolu a k redukci reziduálního vaskulárního rizika. (Vnitř Lék 2007;53(4):339–346).
Další analýzy studie FIELD ukazály, že pokud byl fenofibrát indikován diabetikům 2. typu, u nichž byl při zařazení do studie přítomen jeden nebo oba faktory smíšené dyslipidémie, došlo k významnému snížení rizika kardiovaskulárních příhod (Diabet Care 2009;31:493–498).
Další kombinovaná hypolipidemika na obzoru
K ovlivnění reziduálního rizika u nemocných s aterogenní dyslipidémií je nutný komplexní přístup. Po zahájení systematické a odborně vedené intervence životního stylu by měla následovat farmakologická léčba k dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu a poté ovlivnění aterogenní dyslipidémie, tj. zvýšených hodnot TG a nízkých hodnot HDL cholesterolu. K dosažení optimálních koncentrací TG a HDL cholesterolu jsou nejúčinnější fibráty a kyselina nikotinová. Kombinovaná hypolipidemická terapie je nevyhnutelná k normalizaci lipidového metabolismu a k redukci reziduálního vaskulárního rizika. Proto jistě uvítáme v přístím roce slibovaný přípravek obsahující kyselinu nikotinovou a laropiprant, abychom měli k dispozici široké spektrum hypolipidemik a abychom je mohli vhodně kombinovat.
Zdroj: Medical Tribune