O farmakoterapii osteoporózy
Onemocnění osteoporózou představuje ve vyspělých zemích světa nejen značný medicínský, ale též sociální a ekonomický problém. Nejčastěji postiženou skupinou jsou ženy v postmenopauzálním věku. V podmínkách České republiky se osteoporóza týká 15 % mužů a 33 % žen ve věku nad 50 let a 39 % mužů a 47 % žen nad 70 let. Klinický význam onemocnění spočívá především v jeho následcích a komplikacích, které reprezentují patologické fraktury osového i končetinového skeletu. Tyto zlomeniny významně zhoršují kvalitu života a zkracují jeho délku. „Celoživotní riziko osteoporotické fraktury je pro ženy 40% a riziko fraktury proximálního femuru 18%,“ informoval například ve svém příspěvku MUDr. Jiří Jenšovský, CSc., z Osteocentra ÚVN Praha. „Osteoporotickými kompresivními zlomeninami obratlových těl trpí 30 % žen starších 65 let, a až 40 % žen nad 80 let. U fraktur proximálního femuru je situace ještě horší. U žen nad 50 let věku se tento typ fraktury vyskytuje ve 20 %, přičemž mortalita se ve věkové kategorii osob starších 65 let pohybuje kolem 30 % do šesti měsíců od úrazu a pouze 20 % postižených je i nadále schopno samostatného života. Podle odhadů WHO dojde do roku 2050 k minimálně dvojnásobnému nárůstu výskytu osteoporotických zlomenin proximálního femuru.
V praxi je stále standardem denzitometrie
Světová zdravotnická organizace definovala v devadesátých letech minulého století osteoporózu jako systémové onemocnění skeletu charakterizované úbytkem kostní hustoty (BMD – Bone Mineral Density) s následnou zvýšenou fragilitou a vyšším rizikem vzniku zlomenin. Jak ale informoval ve své přednášce o hodnocení architektoniky kostí prof. Rizolli, dnes je již zřejmé, že odolnost kosti vůči mechanickému násilí neovlivňuje pouze BMD (kvantitativní ukazatel), ale i řada dalších faktorů (rozměry kostí, jejich geometrie, hodnoty obratu atd.), které dohromady tvoří tzv. kvalitu kosti. Souhrnným pojmem zohledňujícím obě tyto složky je kostní síla. S postupujícím věkem se vlivem řady faktorů zvyšuje míra kostní remodelace a současně dochází k převaze resorpčních procesů, a tím úbytku kostní hmoty. Zároveň se narušuje architektura kosti, ztenčuje se kortikální vrstva a zvyšuje se její pórozita, dochází k destrukci trojrozměrné struktury spongiózy. Mění se i vnitřní vlastnosti tkání. Důsledkem je zvýšená kostní fragilita. V současné době máme již sice k dispozici vysoce sofistikované přístroje jako HR-pQCT (High Resolution peripheral Quantitative CT) nebo HR-mMRI (High Resolution micro MRI), které umožňují vyhodnocování různých komponent podílejících se na kostní síle, ale tyto metody mají stále hlavní využití především v oblasti výzkumu. Jak také v diskusi připomněl prof. Rizolli: „V běžné klinické praxi zůstává zlatým standardem pro diagnózu a sledování průběhu onemocnění měření obsahu kostního minerálu pomocí duální rentgenové denzitometrie.“
Stávající i nové léčebné cíle
Známým i neznámým aspektům týkajícím se mechanismu účinku stávajících i nových léků v osteologii byla věnována přednáška prof. MUDr. Vladimíra Paličky, CSc., předsedy SMOS. Bisfosfonáty (dnes prakticky jen aminobisfosfonáty), hlavní představitelé antiresorpčních léčiv, jsou užívány v terapii všech typů osteoporózy. Tyto látky se poměrně silně váží na kostní minerální struktury, odkud se při resorpci dostávají do osteoklastů. Zde inhibicí enzymu farnesylpyrofosfatázy blokují mevalonátovou cestu syntézy cholesterolu a prenylaci malých GTPas, což ve svém důsledku vede k apoptóze buňky. „Existuje ale i jiný, dosud ne zcela prozkoumaný mechanismus účinku, neboť je známo, že v některých případech je při léčbě těmito látkami sníženo riziko vzniku fraktur i při současně snížené hodnotě BMD,“ upozornil prof. Palička. Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM), reprezentované raloxifenem, regulují genovou expresi vazbou na estrogenové receptory. V kostní tkáni působí raloxifen agonisticky, zvyšuje proliferaci osteoblastů a prodlužuje jejich životnost, v reprodukčních tkáních pak působí antagonisticky. Již probíhají i klinické studie s novějšími látkami ze skupiny SERM, lasofoxifenem a bazedoxifenem. Pozornost se zaměřuje též na nový potenciálně léčebný cíl, na receptory ERR-a (Estrogen Receptor Related), které nevážou estrogeny, ale ovlivňují estrogenovou signální dráhu. Tyto receptory jsou mimo jiné exprimovány i v kostní tkáni, zejména v osteoblastech. Teriparatid, rekombinantně připravený fragment lidského parathormonu, stimuluje při intermitentním podávání primárně kostní novotvorbu zvyšováním tvorby osteoblastů a útlumem jejich apoptózy (osteoanabolický účinek). Velmi slibné výsledky vykazuje zatím humánní monokolonální protilátka denosumab, která inhibuje aktivaci receptoru RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor NF-kB) selektivní vazbou na jeho ligand RANKL (podobně jako osteoprotegerin), čímž dochází k poklesu počtu osteoklastů, a tím i snížení kostní resorpce. Dalšími nadějnými přípravky jsou inhibitory katepsinu K, blokátory adheze osteoklastů na povrch kosti či látky ovlivňující nitrobuněčnou transdukci signálů (např. dráhu Wnt/b-katenin). Od všech, v léčbě osteoporózy doposud užívaných farmak se svým mechanismem účinku liší stroncium ranelát (SR). Tento přípravek vykazuje tzv. duální účinek, tj. potlačuje jednak kostní resorpci inhibicí diferenciace proosteoklastů, a zároveň podporuje kostní novotvorbu zvýšením replikace prekurzorů osteoblastů a zvýšením syntézy kolagenu. Tím je dosaženo „rozpojení“ (uncoupling) procesů osteoresorpce a osteoformace, které byly doposud považovány za „nerozpojitelné“. Stroncium je z ranelátu inkorporováno v malé míře do krystalické mřížky hydroxyapatitu, která je pak více stabilní a má pravidelnější tvar. Jak zaznělo v přednášce prof. Rizolliho, 3D-mikro CT analýza a histomorfometrické vyšetření prokázaly při léčbě SR zlepšení mikrostruktury trabekulární kosti (počet trabekul, konektivita, mikrogeometrie) i kosti kortikální (nárůst zevního průměru a tloušťky kortikální vrstvy rourovitých kostí). Zlepšila se i vlastní kvalita kostní tkáně.
Účinnost stroncium ranelátu
Klinickou účinností stroncium ranelátu (Protelos, Servier) z hlediska medicíny založené na důkazech (EBM) se ve svém sdělení zabýval MUDr. Jenšovský. Účinnost SR právě na redukci rizika vzniku osteoporotických zlomenin hodnotily dvě rozsáhlé multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie. Základem pro zhodnocení vlivu SR (v dávce 2 g na den) na výskyt fraktur obratlových těl byla studie SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention), ve které bylo zahrnuto 1 649 postmenopauzálních žen ve věku 50 až 65 let s prevalentní vertebrální frakturou a markantním poklesem BMD. Analýza výsledků prokázala v aktivně léčené skupině snížení rizika vzniku obratlových zlomenin již po jednom roce o 49 % (p = 0,001) a po třech letech o 41 % (p = 0,001). V placebové skupině byla incidence těchto zlomenin 29,6 %, zatímco ve skupině SR pouze 16,9 %. Tento efekt byl setrvalý, bylo jej možno pozorovat i po čtyřech letech, kdy byl zaznamenán pokles výskytu klinických vertebrálních fraktur v léčené skupině o 35 % (p = 0,049). S nižším výskytem zlomenin úzce koreloval i vzestup BMD. U skupiny léčené SR došlo k nárůstu BMD v oblasti lumbální páteře během tří let o 11,8 % a během čtyř let o 15,8 % proti výchozímu stavu; v placebové skupině byl naproti tomu zřejmý pokles BMD v rozmezí dvou až tří procent. Studie TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis) pak sledovala u 5 091 postmenopauzálních žen účinek SR (opět 2 g denně) v prevenci nevertebrálních zlomenin. I zde se SR ukázal jako vysoce efektivní lék. Po třech letech terapie se riziko všech periferních zlomenin snížilo o 16 % a nejčastějších periferních zlomenin (proximální femur a humerus, distální rádius, pánevní kosti, klíční kost, žebra) o 19 % proti placebu (p = 0,04, resp. 0,03). Tento příznivý efekt přetrvával i po pěti letech léčby. U nejvíce rizikové skupiny pacientek ve věku nad 74 let došlo v průběhu tří let ke snížení rizika fraktury krčku femuru o 36 % (p = 0,04) a po pěti letech léčby se v této věkové skupině snížilo riziko zlomeniny proximálního femuru o 43 %. Během tří let užívání SR byl v oblasti proximálního femuru zaznamenán nárůst BMD o 9,8 % oproti placebu, kde naopak došlo k poklesu BMD. Sumární analýza výsledků obou studií prokázala účinnost přípravku i u nejrizikovější skupiny pacientek nad 80 let, kde SR redukoval výskyt kompresních zlomenin obratlů po prvním roce terapie o 59 % a po třech letech o 32 %; periferních zlomenin pak o 41 % po jednom roce a o 31 % po třech letech. Tento efekt byl statisticky významný a přetrvával i po pěti letech léčby. Obě studie také potvrdily dobrou toleranci perorálního podávání SR. Rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků (nejčastěji nausea, průjem, bolesti hlavy, dermatitida) byl proti placebové skupině nesignifikantní. Mírné zvýšení rizika žilní tromboembolie bylo pozorováno v prvním roce léčby, dále byl již rozdíl nesignifikantní.
Zdroj: