O krok blíže k cílené a individualizované léčbě epilepsie

Jak už jsme v MT informovali, v Berlíně se ve dnech 21. až 25. září uskutečnil 8. Evropský kongres epileptologie, jehož se zúčastnilo několik tisíc odborníků z celého svět a. Epilepsie je vůbec nejčastějším neurologickým onemocněním, jímž v celém světě trpí nejméně 50 milionů lidí a ročně jich dalších padesát až sedmdesát na každých 100 000 obyvatel přibývá; postihováni jsou především nejmladší a nejstarší ročníky. Navzdory mimořádnému pokroku v diagnostice i konzervativní a chirurgické léčbě se však stále ještě u značného procenta pacientů nedosahuje žádoucího výsledku – tedy dostatečně kvalitního života. Cestu ke zlepšení současného stavu otevírají nové poznatky z experimentálních, klinických i epidemiologických studií; jak tomu bylo i v případě lacosamidu (Vimpat® společnosti UCB) – nového léku na parciální záchvaty s/bez sekundární generalizace u pacientů starších 16 let. Jemu bylo také věnováno jedno ze symposií kongresu, nazvané „Rostoucí očekávání v léčbě parciálních epileptických záchvatů“.

Epilepsie je nemoc pronásledující lidstvo už tisíce let, přesto v mnoha směrech stále zcela neprozkoumaná a – byť chronicky dobře léčitelná – stále ještě zdaleka ne ve všech případech vyléčitelná. Navíc je dodnes pronásledována určitým stigmatem, které sice nemá jakékoli racionální opodstatnění, o to pevněji se však udržuje. Také léčba epilepsie má díky pokrokům posledních desetiletí (zavedení nových a lépe snášených antiepileptik, zdokonalení epileptochirurgických postupů) mnohem více možností, jak zbavit pacienty záchvatů nebo je výrazně omezit, a tím zlepšit jejich kvalitu života. Přesto jsou stále pacienti, které se kompenzovat nedaří.

Terapie epilepsie patří především do rukou odborníků. Při zvažování antiepileptické léčby je nutné mít na paměti, že kvalita života je ovlivněna nejen samotným onemocněním a postojem společnosti k nemocnému, ale že dopad na kvalitu života může mít právě zvolený terapeutický postup. Současně je třeba stále zvažovat, zda není dlouhodobá farmakoterapie v některých případech neopodstatněná a zda pacient neužívá léky, které by užívat vůbec nemusel. Je ovšem také třeba dbát na to, aby v případech, kdy farmakoterapie indikována je, byla tato léčba racionální a v dostatečných dávkách, a popřípadě i včas myslet na změnu léčby, ev. epileptochirurgický výkon.

Oč širší portfolio léků, o to důležitější individualizace léčby

Dříve, než předal slovo dalším řečníkům, charakterizoval předsedající symposia prof. Günter Kramer (Curych) současné možnosti léčby epilepsie a praktické aspekty, jež je nutno mít na paměti při volbě nejvhodnějšího léku a individualizaci terapie. V současné době je k dispozici široký výběr antiepileptik, zahrnující již tři generace.

K antiepileptikům 1. generace patří fenytoin, jehož hlavním mechanismem účinku je blokáda sodíkových kanálů, ethosuximid, který je blokátorem kalciových kanálů, a fenobarbital a primidon, které modulují inhibiční GABA-receptor.

Antiepileptika 2. generace zahrnují valproát sodný, jehož mechanismus účinku spočívá v ovlivnění GABA-ergní neurotransmise a také v blokádě sodíkových a kalciových kanálů, a karbamazepin, který je především blokátorem sodíkových kanálů.

V posledních letech se v léčbě epilepsie stále více uplatňují antiepileptika 3. generace; jejich účinnost je obecně srovnatelná s antiepileptiky generací předchozích, nicméně mají menší frekvenci nežádoucích účinků, a tím lepší snášenlivost. Patří k nim lamotrigin, který je blokátorem sodíkových a vápníkových kanálů, gabapentin, který stimuluje tvorbu GABA, topiramát, jehož mechanismus účinku spočívá v blokádě sodíkových a vápníkových kanálů, ovlivnění GABA-ergní transmise a inhibici karboanhydrázy, tiagabin, který ovlivňuje GABA-ergní transmisi, levetiracetam, jehož mechanismus účinku není zcela objasněn, ale je zcela zřejmé, že je odlišný od ostatních antiepileptik (specificky se váže na SV2A protein, selektivně inhibuje vysokovoltážně aktivované vápníkové kanály, zpětně inhibuje negativní alosterické modulátory GABA a redukuje uvolňování kalcia z intracelulárních zásob). Levetiracetam je stále více oblíben pro možnost velmi rychlého nasazení (je možné nasadit rovnou terapeutickou dávku), absenci farmakokinetických interakcí s jinými léky, vysokým podílem dosažení bezzáchvatovosti u farmakorezistentních pacientů a velmi nízkou frekvenci nežádoucích účinků. Konečně pregabalin, který působí na presynaptické napětím řízené kalciové kanály a ovlivňuje uvolňování neurotransmiterů do synaptické štěrbiny. K novějším antiepileptikům se řadí rovněž vigabatrin, zonisamid, oxcarbazepin, felbamát – a nejnověji též lacosamid.

Jde tedy celkem o sedmnáct léků s rozdílnými mechanismy účinku a není jednoduché mezi nimi vybrat to správné pro daného pacienta. Všeobecně platí, že neurolog primárně indikuje k léčbě epilepsie monoterapii, při neúčinnosti prvního léku alternativní monoterapii. Když se nedaří kompenzovat záchvaty ani tak, přechází k použití add-on neboli přídatné léčby, kdy pacient užívá dvě a více antiepileptik.

Lékař se vždy snaží volit tak, aby léčba byla co nejlépe ušita na míru, tedy individualizována. Hlavním cílem protizáchvatové léčby u epilepsie je zbavit pacienta záchvatů zcela, nebo významně jejich výskyt snížit, což se samozřejmě odráží v optimální kvalitě života nemocných. Dnes už se však za nutnou daň účinné antiepileptické léčby nepovažují nežádoucí účinky. Stejně důležité je proto vybalancovat poměr mezi dostatečnými antikonvulzivními účinky antiepileptika a jeho dobrou snášenlivostí, zvážit možné dopady na komorbidity, riziko lékových interakcí, vhodnost lékové formy a snadnost užívání atd. Optimální je přístup vyjadřovaný v angličtině akronymem SAGE – Syndrom, Age, Gender, Etiology + Comorbidity (sem patří obezita, insomnie, spánková apnoe, deprese, bipolární porucha, úzkostná porucha, migréna či neuropatická bolest).

Volba z uvedené palety antiepileptik je tedy ovlivněna nejen řadou individuálních dispozic pacienta (věk, pohlaví, u žen pak je nutné brát ohled na případnou plánovanou graviditu), interkurentními onemocněními apod., ale i daným typem záchvatů, ev. epileptickým syndromem. Při výběru antiepileptika je rovněž třeba zohlednit eventuální komorbiditu, a to jak z důvodu ovlivnění současně přítomných onemocnění indikovaným antiepileptikem (platí však i obrácený vztah – tedy je nutné brát v úvahu i možný vliv medikace používané v léčbě komorbidity na záchvatový práh), tak i ovlivnění farmakokinetiky antiepileptik interkurentním onemocněním, a v mnoha případech mohou být důležité rovněž interakce antiepileptika s dalšími chronicky podávanými léky.

Při rozhodování o volbě prvního či druhého antiepileptika, eventuálně kombinace, je nutno mít na paměti i snadnost užívání a dostupnost léčby, neboť i to ovlivňuje compliance pacienta. Léčba epilepsie je dlouhodobá leckdy i celoživotní. V diskusi s pacientem je proto nezbytné pokusit se o pohled do budoucna a zvážit všechny aspekty jeho „života s epilepsií“, včetně eventuálního těhotenství u žen, studia mladých lidí, aktivního života ve stáří. V centru rozhodování by měl být vždy a za každých okolností pacient.

Udává se, že již po nasazení prvního antiepileptika je bez záchvatů téměř polovina pacientů, po druhém antiepileptiku přibližně 60 %, při třetím se uspokojivé kontroly nad záchvaty dosáhne u 70 % nemocných. Zbývá tedy zhruba 30 % pacientů, kde se nedaří dosáhnout uspokojivé kontroly záchvatů, a ti jsou zpravidla označováni jako farmakorezistentní.

Farmakorezistence je podmíněna řadou faktorů, přičemž nejvýznamněji se uplatňuje charakter epileptogenní léze a některé změny na buněčných membránách neuronů. V případě farmakorezistence je vždy na místě zvážení epileptochirurgické léčby, pakliže je k tomuto zákroku pacient vhodný, nebo vagové stimulace. Uvedené skutečnosti jsou také hlavním důvodem hledání nových antiepileptik, která by měla být ještě účinnější, s lepší snášenlivostí než dosud dostupná a s ideálním farmakokinetickým profilem.

Lze od kombinací antiepileptik očekávat synergický účinek?

Nad touto otázkou se ve svém vystoupení zamýšlel prof. Philippe Ryvlin. I když základem a první volbou u nově diagnostikované epilepsie zůstává monoterapie, nové poznatky a klinické zkušenosti hovoří pro přehodnocení možností přídatné léčby a ověření hypotézy, že některé kombinace mohou být účinnější než jiné. Důkazy pro to přicházejí jak z experimentu, tak z klinických zkušeností, v nejnovější době mj. právě s užitím kombinace lacosamidu s karbamazepinem či valproátem. Prof. Ryvlin proto podal přehled mechanismů účinků různých antiepileptik, zdůraznil unikátní mechanismus moderních přípravků a ukázal potenciál aditivity či synergismu zejména při kombinaci léků s rozdílnými mechanismy účinku. Platí nicméně, že i některé léky s podobným mechanismem účinku (jako např. karbamazepin, fenytoin a lamotrigin, které blokují voltážově řízené sodíkové kanály) mohou mít různé a specifické účinky. Dosavadní studie synergismu měly bohužel některé metodologické nedostatky a žádná randomizovaná studie u lidí dosud provedena nebyla.

Ideální lék do kombinace v terapii parciálních záchvatů

Prof. P. Patsalos (Velká Británie) poskytl účastníkům symposia přehled farmakokinetických vlastností antiepileptik. Uvedl, že primárním kritériem při preskripci antiepileptika je jeho účinnost na konkrétní typ záchvatu u konkrétního nemocného, a proto je třeba vždy zhodnotit především farmakokinetické vlastnosti přípravku – právě na nich totiž přímo závisí jak klinický výsledek, tak spokojenost pacienta.

Prof. Patsalos zdůraznil, že na rozdíl od starších přípravků (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, valproát) má většina novějších (gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin, pregabalin, tiagabin, topiramát, vigabatrin, zonisamid a samozřejmě též lacosamid) výrazně lepší farmakokinetiku, blížící se ideálu charakterizovanému dobrou biologickou dostupností (absorbovaná dávka musí být totožná s dávkou požitou), rychlým dosažením ustálených plazmatických koncentrací, absencí metabolismu v játrech, lineární a časově invariantní kinetikou, dlouhým eliminačním poločasem (12 až 24 hodin) a minimální vazbou na proteiny. Pro jejich využití v přídatné léčbě hovoří též jejich nízký potenciál lékových interakcí (u lacosamidu, pregabalinu a levetiracetamu žádná klinicky významná farmakokinetická, u fenytoinu naopak až dvacet možných interakcí) a dobrá tolerance ze strany CNS. Při volbě konkrétního léku je ovšem třeba vzít v úvahu též možné dlouhodobé nežádoucí účinky.

Na základě srovnání farmakokinetických parametrů seřadil prof. Patsalos dostupná antiepileptika do následující tabulky:

Jak má uvažovat klinik při zahajování přídatné léčby

Některé praktické aspekty, jež je nutno brát v úvahu při volbě přípravku v přídatné léčbě, probral prof. G. Krauss. Dosud provedené studie ukazují, že u řady pacientů, kde dojde k selhání iniciální antiepileptické léčby, se dalšími nasazovanými léky obtížně dosahuje plné kontroly záchvatů, a že jen malá část nemocných s farmakorezistentní epilepsií dosahuje stavu bez záchvatů i s novějšími antiepileptiky. I tak je právě v těchto případech plná kompenzace považována za velký úspěch. Léčivé přípravky, které umožňují vyšší podíl bezzáchvatovosti u farmakorezistentních pacientů, jsou novým příslibem pro běžnou klinickou praxi.

Klinické studie fáze III, které předcházejí registračnímu řízení a prokazují účinnost a bezpečnost nových antiepileptik, zařazují právě farmakorezistentní pacienty, aby prokázaly na základě důkazů přínos pro léčbu epilepsie. K důležitým terapeutickým výsledkům, jež mohou ovlivnit toto funkční hodnocení, lze počítat významný pokles frekvence a závažnosti záchvatů a lepší tolerance léčby (eliminace kognitivních symptomů v souvislosti s léčbou).

Volba druhého antiepileptika by měla vycházet rovněž z konzultace s pacientem, brát v úvahu výslednou kvalitu jeho života a možnosti socioekonomického začlenění. Pacienta zajímá především úroveň jeho nezávislosti, schopnost pracovat či studovat, možnost řízení motorových vozidel, úroveň nálady a stresu, otázky bezpečnosti atd.

Potvrzení účinnosti a bezpečnosti lacosamidu

Pokroky v poznání biologie proteinů, spolu s novými možnostmi genových manipulací, pomohly definovat strukturu i funkci řady voltážově a ligandově kontrolovaných iontových kanálů a receptorů, jež se podílejí na neuronální hyperexcitabilitě a vzniku epileptických záchvatů. Z dnes dostupných antiepileptik nefungují ani dvě zcela stejným mechanismem účinku. Vzhledem k této různorodosti mechanismu účinku lze od jejich kombinací očekávat aditivní, či dokonce synergický účinek. Novější antiepileptika jsou navíc na rozdíl od starších lépe tolerována a mají také lepší farmakokinetiku, blížící se ideálu. To vše platí tím více, že se stále více potvrzuje existence řady pacientů, kteří mohou dosáhnout stavu bez záchvatů výhradně na kombinaci dvou až tří antiepileptik. To, že díky zavedení lacosamidu je nyní k dispozici opět více terapeutických alternativ, umožňuje opět o něco snadněji a kvalitněji „ušít léčbu na míru“.

Lacosamid (Vimpat) je blokátor voltážově regulovaných sodíkových kanálů senzorických neuronů, které hrají klíčovou roli v excitabilitě nociceptorů; selektivně zvyšuje pomalou, nikoli však rychlou inaktivaci voltážově regulovaných sodíkových kanálů. Svou reakcí pouze s pomalu inaktivovanými sodíkovými kanály umožňuje kontrolu hyperexcitability neuronů, aniž by významně ovlivňoval fyziologickou aktivitu zprostředkovávanou rychlou inaktivací. Je také jediným z antiepileptik, které se váže na fosfoprotein CRMP-2 (collapsin response mediator protein-2), který je exprimován především v nervovém systému a podílí se na difereneciaci neuronů a kontrole růstu axonů.

Vyznačuje se tedy:

-          zcela novým mechanismem účinku;

-          lepší kontrolou epilepsie při jeho přidání ke kterémukoli z širokého spektra antiepileptik;

-          vysokou dlouhodobou retencí s eliminačním poločasem 13 hodin, což umožňuje dávkování dvakrát denně;

-          flexibilním dávkováním a různými lékovými formami (tablety 50/100/150/200 mg, sirup, roztok pro intravenózní aplikaci);

-          jednoduchým převáděním pacientů na léčbu;

-          velmi nízkým výskytem nežádoucích účinků a lékových interakcí.

V rámci bruselského 8. Evropského epileptologického kongresu byly prezentovány výsledky hned několika placebem kontrolovaných studií fáze II/III s lacosamidem u pacientů s parciálními záchvaty. Byly cíleny na přídatnou léčbu fokálních, parciálních epilepsií s fokálními, parciálními záchvaty se sekundární generalizací i bez ní u pacientů starších než 16 let, což je indikace schválená EMEA.

Bezpečnost a účinnost lacosamidu jako přídatné léčby byly hodnoceny ve třech multicentrických, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích, zahrnujících celkem 1 300 dospělých pacientů s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací i bez ní. Účastníci užívali jedno až tři antiepileptika a u některých z nich byla zahájena i vagová stimulace; celkem u 84 % z nich se nedařila kontrola záchvatů ani dvěma či třemi antiepileptiky. Lacosamid (v dávkách 200, 400 nebo 600 mg/den) po přidání k antiepileptikům 1. i 2. generace ve srovnání s placebem významně snižoval frekvenci záchvatů, a to bez ohledu na typ předchozí terapie a na to, zda byl pacient dříve léčen pouze jedním, či postupně více antiepileptiky. Frekvence záchvatů po 12 týdnech klesá po přidání lacosamidu v dávce 400 mg/den o 37,3 % a 600 mg/den o 37,8 %, zatímco při podávání placeba dochází k poklesu o 20,8 procenta. K poklesu frekvence záchvatů o 50 % došlo u 40 % nemocných léčených dávkami 400 a 600 mg/den a u 34 % pacientů na dávce 200 mg/den, zatímco v placebové skupině to bylo pouze 23 procent. Téměř čtyři pětiny nemocných (77 %) zůstávaly na této léčbě ještě po jednom roce. Lék má minimální nežádoucí účinky (závratě, bolesti hlavy, nausea, diplopie), které s časem či úpravou dávkování mizí, a je proto velmi dobře tolerován.

Dle dostupných informací očekáváme dostupnost lacosamidu – Vimpat^® v ČR v příštím roce.

Zdroj: