Obinutuzumab rozšiřuje možnosti léčby pro starší pacienty

Letošní třídenní X. výroční plenární zasedání Kooperativní lymfomové skupiny (KLS) a České skupiny pro chronickou lymfocytární leukémii (ČSCLL) se konalo v Praze od 21. března. Odborníci v oblasti lymfoproliferativních onemocnění se hned první den sešli na sympoziu pořádaném společností Roche, kdy diskutovali o roli obinutuzumabu v indikacích relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu (rrFL) a chronické lymfocytární leukémie (CLL).

Diskusní setkání nad přínosem obinutuzumabu (G – dříve GA101) i dalších anti‑CD20 protilátek v léčbě rrFL a CLL vedl prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., z I. interní kliniky – kliniky hematoonkologie 1. LF UK a VFN v Praze. V první části se lékaři zabývali folikulárním lymfomem a současnými daty důležitými pro management tohoto onemocnění, v druhé pak kasuistikami a současnými doporučeními v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Od roku 2000 je zřejmé výrazné zlepšení osudu pacientů s FL, který je druhým nejčastějším podtypem non‑Hodgkinova lymfomu. To dokládají i data, která shromáždila KLS porovnáním skupiny pacientů diagnostikovaných v letech 1999 až 2003 a 2009 až 2013. Z těch vyplývá, že u druhé kohorty nemocných došlo k signifikantnímu snížení rizika úmrtí (HR = 0,76), tedy k redukci o 24 procent. Zásadní vliv na tuto změnu měl příchod rituximabu (R), který výrazně změnil osud pacientů. Avšak i nyní jsou podle prof. Trněného nemocní, kteří jsou pouze sledováni a terapie je zahájena až tehdy, když k ní dospějí. Základem léčby je rituximab nebo R + chemoterapie či R + udržovací terapie. Nicméně i přes pokroky v léčbě jsou pacienti, kteří relabují. Dojde‑li k časnému relapsu, zejména do dvou let od zahájení léčby, je osud nemocných nepříznivý. Dalším negativním faktorem je rezistence na rituximab. Léčebné možnosti se zde ale naštěstí rozšiřují.

Možnosti léčby relabujícího/ refrakterního folikulárního lymfomu (rrFL)

„Je‑li to možné, doporučuje se v případě rrFL provést rebiopsii. V případě, že u pacienta jde o transformovaný relaps a je transplantace schopný, je léčen záchrannou terapií s transplantací. Nejde‑li o transformovaný relaps, vychází se při volbě terapie z toho, zda byl v remisi delší dobu, či progredoval na terapii, nebo zda byl rituximab‑rezistentní atd. Jedná‑li se o časný relaps, pacient je zařazen do klinické studie nebo směřován k záchranné terapii s transplantací,“ popsal současný postup při volbě léčby prof. Trněný. Na základě kasuistiky, kterou přednesla MUDr. Heidi Móciková, Ph.D., IHK 3. LF UK a FNKV Praha, diskutovali odborníci o tom, jak léčit konkrétního pacienta či pacienty obdobné a jak postupovat v rámci platných guidelines.

Kasuistika: pacient s folikulárním lymfomem

Pacient bez závažné komorbidity měl 7/2001 ve věku 49 let diagnostikovaný folikulární B NHL, grade neurčen (KS IVA, FLIPI 2, FLIPI 2 index 2 GELF: postiženy tři a více oblastí LU nad 3 cm).

Vstupně byl pacient léčen šesti cykly R‑CHOP (cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin, prednison) (7/2001–10/2001) a dosáhl parciální remise (PR). Následně dostal dva cykly R‑ESHAP (etopozid, cisplatina, Ara‑C a methylprednisolon), po kterých bylo dosaženo kompletní remise, v 3/2002 následovala udržovací léčba interferonem A (9/2002–9/2004). V kompletní remisi zůstal do roku 2015. V roce 2015 v 63 letech byl u něj diagnostikován první relaps folikulárního lymfomu grade 3a a nemocný byl zařazen do zaslepené studie s rituximabem v kombinaci s lenalidomidem/placebem (3/2015–1/2016). Po absolvování celé terapie dosáhl parciální remise. Po ukončení plánované léčby se z nežádoucích účinků projevila kardiotoxicita s nutností zavedení kardiostimulátoru. Již za tři měsíce po ukončení léčby (tj. devět měsíců po poslední dávce R) u pacienta onemocnění progredovalo a vzhledem ke kardiotoxicitě nebyla provedena nová biopsie. Po léčbě opakované progrese (3× R DHAP – 5/2016–7/2016) bylo dosaženo kompletní remise (KR) (PET neg.). K opakovanému relapsu došlo po dalších 14 měsících v září 2017. Byla provedena nová biopsie z plic, která potvrdila přítomnost folikulárního lymfomu (grade neurčen), a komplexním přešetřením bylo potvrzeno klinické stadium IV.A.

„V této situaci jsme se v prosinci 2017 rozhodli pro léčbu obinutuzumabem s bendamustinem (B), pacient zatím dostal čtyři cykly a již po třetím se dostal do kompletní remise (PET negativní). Z komplikací se objevila v prvním cyklu přechodně porucha rytmu, která byla zvládnuta antiarytmickou medikací. Vymizely další příznaky (dušnost a bolesti při dýchání). Plánujeme dokončit tuto léčbu do celkového počtu šesti cyklů,“ popsala MUDr. Móciková.

Právě kombinace obinutuzumabu s bendamustinem (GB) byla cílem randomizované, kontrolované, otevřené multicentrické studie fáze III Gadolin (n = 396 pacientů s FL, GB = 194, B = 202). Jednalo se většinou o pacienty refrakterní vůči poslední terapii, 80 procent z nich bylo zároveň rezistentních na rituximab. Pacienti na GB, u nichž po šesti dávkách kombinované léčby nedošlo k progresi, pokračovali v udržovací terapii obinutuzumabem každé dva měsíce po dobu dvou let. Nemocní léčení samotným bendamustinem byli bez udržovací léčby. Výsledky studie prokázaly v rameni GB signifikantní snížení PFS, a to o 48 procent. U této skupiny došlo také k signifikantnímu prodloužení celkového přežití, kdy po 30 měsících léčby bylo dosaženo 42procentního snížení rizika úmrtí.

I přes některé odlišné názory, týkající se např. definice rezistence vůči R, se diskutující shodli, že obinutuzumab jednoznačně patří k možnostem léčby a v kombinaci s B jej pak lze považovat za standardní přístup u nemocných s rituximab‑rezistentním FL, kteří nebyli léčeni v předchozích dvou letech bendamustinem.

Jak shrnul MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN v Hradci Králové, v současné době připadají u pacientů považovaných za rrFL podle stávajících doporučení pro 2. linii léčby v úvahu tři terapeutické možnosti:

• bendamustin + obinutuzumab nebo rituximab (který není možné použít u rituximab‑refrakterních FL pacientů),

• ibritumomab tiuxetan,

• idelalisib.

KLS nyní připravuje nová doporučení, která by měla vejít v platnost ještě v roce 2018: V případě mladších pacientů, kteří jsou schopni podstoupit ASCT:

• platinový režim (GDP, ESAP, ICE, GEMOX atd.) ± rituximab

U starších pacientů nevhodných k ASCT jde o tři možnosti:

• 6× bendamustin + obinutuzumab s udržovací léčbou obinutuzumabem po dvou měsících po dobu dvou let (medián PFS cca 2 roky),

• idelalisib (medián PFS cca rok),

• eventuálně ibritumomab tiuxetan, jehož dostupnost je ale v ČR problematická.

Možnosti léčby chronické lymfocytární leukémie (CLL)

CLL představuje nejčastější leukémii v ČR (přibližně 5/100 000 obyvatel) s věkovým mediánem 72 let. Pacienti jsou sledováni a zhruba 70 procent z nich vyžaduje terapii (s mediánem intervalu sledování dva roky). Mezi prognostické faktory patří věk, komorbidity, mutační stav, z cytogenetických faktorů je to nejčastěji mutace genu tp53. Pro léčbu CLL je k dispozici hned několik účinných terapeutických možností, které lze použít i u seniorů.

„Při rozhodování o léčbě hrají vedle věku, celkového fyzického stavu, aktivity a komorbidit vliv právě mutace tp53. Dnes již existuje škála kontinuálních volných režimů, kdy je u mladších pacientů volen standardně režim FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab), v případě dysfunkce tp53 i inhibitory B‑buněčného receptoru (iBCR). U pacientů starších 65–70 let s nižším výskytem komorbidit volíme BR (bendamustin, rituximab) a v případě dysfunkce tp53 opět tyrosinkinázové inhibitory. U skupiny pacientů starších s řadou komorbidit je základem terapie chlorambucil (CLB) s obinutuzumabem (G), ofatumumabem nebo rituximabem. U nejstarších pacientů s mnoha komorbiditami a v celkovém špatném fyzickém stavu se sahá k paliativní terapii,“ vysvětlil prof. Trněný.

Jak dodává, u relabujících refrakterních nemocných je situace obdobná, avšak je třeba brát v úvahu faktor, že některé z terapií u nich již selhaly. Zde je důležitá délka remise i fakt, že procento pacientů, kteří mají dysfunkci tp53 po předchozí terapii, narůstá. Volba terapie je tedy poněkud odlišná. Situaci komplikuje fakt, že nové léky (ibrutinib, idelalisib, venetoclax) v ČR nemají zatím úhradu. S rostoucím věkem a nárůstem komorbidit zvažujeme u malé skupiny pacientů alogenní transplantaci, i když s věkem těchto nemocných ubývá a zvětšuje se skupina léčených paliativní terapií (samotná chemoterapie, kortikoidy atd.).

S tím, jak vypadá léčba tohoto onemocnění v praxi, seznámil přítomné MUDr. Martin Špaček, Ph.D., z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN Praha. V roce 2017 tam v první linii léčili 51 pacientů s mediánem věku při zahájení léčby 70 let (51–86). Spektrum použité léčby podle něho odpovídalo věku pacientů a přítomným komorbiditám. Celkem 24 procent pacientů dostalo režim FCR, tedy nejintenzivnější léčbu (medián věku pacientů 61 let). Nejpoužívanějším režimem bylo v 63 procentech BR (medián věku 70 let). U pacientů starších 80 let byly používány modely R‑CLB nebo CLB s obinutuzumabem.

MUDr. Špaček také prezentoval několik kasuistik pacientů s CLL indikovaných k obinutuzumabu:

Muž, 82 let:

Dg. 8/2017, v nízkém klinickém stadiu, FISH normální, ale flegmona na krku, nedařilo se zaléčit ATB, přetrvala rezistence, LU 8 × 5 cm, CIRS 7, PS = 0. Pacient byl ve velmi dobrém stavu, stále přednášející akademik, sportující, s očekávanou nadějí na přežití několik let.

Muž, 76 let:

Dg. 5/2012, IgVT mutovaný stav, po pěti letech progrese a poslán k léčbě do VFN, Rai III, Hgb 107 g/l, WBC 230 G/l, fluidothorax při pneumonii, uzliny do 5 cm, CIRS 10 – komorbidity – po plicní embolii, fibrilace síní, plicní hypertenze, resekce žaludku atd., PS ECOG ± 2. Vzhledem k nálezu a věku byla nasazena terapie obinutuzumabem.

Muž, 79 let:

Dg. 12/2017, Rai I, masivní lymfadenopatie max. 9 × 3 cm, FISH normální, PS = 1, CIRS 10 – výrazné komorbidity: chronická středně těžká renální insuficience, diabetik, hypertenze, vředová choroba. Vzhledem k masivnímu uzlinovému postižení, ale i při vyšším věku a přítomnosti významných komorbidit jsme se rozhodli pro obinutuzumab + CLB.

Žena, 69 let:

Dg 10/2011, progrese 2017 Rai IV, splenomegalie (26 cm), masivní břišní lymfadenopatie, FISH normální, PS = 0, CIRS 10 – renální insuficience, ClCr 26 ml/ min, kreatinin 246 μmol/l. Zejména s ohledem na renální selhání byla zvolena léčba obinutuzumabem, i když jinak by vzhledem k věku mohly být zváženy i jiné možnosti (BR).

Jak prim. Špaček uvedl, co se týče toxicity, všichni nemocní měli reakci při prvním podání, proto nyní standardně při první terapii pacienty hospitalizují. Na základě dosavadních výsledků probíhá léčba u všech pacientů velmi dobře s dobrou odpovědí.

S rostoucím věkem se možnosti léčby zužují, nad 65 let se nedoporučuje používat plně dávkovaný režim FCR a u starších pacientů s komorbiditami často odpadá kvůli toxicitě i režim BR. Zůstává tedy možnost G‑CLB nebo R‑CLB (ofatumumab nemá v ČR úhradu). Na to, který volit, se zaměřila studie CLL11, která prokázala, že anti‑CD20 protilátky v kombinaci s chlorambucilem jsou účinnější než monoterapie chlorambucilem. Její výsledky prezentoval MUDr. Martin Šimkovič, Ph.D., z FN Hradec Králové. „Při porovnání kombinovaných režimů G‑CLB a R‑CLB u dosud neléčených pacientů s významnými komorbiditami dochází k prodloužení PFS v případě použití obinutuzumabu, a to až dvojnásobně – z 15 měsíců na 29 měsíců. Z výsledků je zřejmé, že kombinace G‑CLB redukuje v porovnání s režimem R‑CLB riziko progrese o 61 procent,“ uvedl.

Studie MaBLe se zaměřila na porovnání léčebného režimu R‑CLB ve srovnání s BR. Nejzajímavější na této studii je podle MUDr. Šimkoviče medián období do progrese v případě kombinace s rituximabem okolo 29 měsíců, což je obdobný výsledek jako u režimu G‑CLB ve studii CLL11.

Jak ale MUDr. Šimkovič vysvětlil, srovnání obou studií není možné. Nejenže každá užívá jiný systém dávkování chlorambucilu (britské vs. německé schéma), ale odlišné jsou také základní charakteristiky souborů. Zatímco CLL11 se zaměřila na skupinu starších nemocných, kteří nemohli podstoupit intenzivnější léčbu, studie MaBLe pracovala s pacienty, kteří mohli být léčeni režimem BR. Rozdíl byl v počtu pacientů a jiné parametry byly i co do hodnocení komorbidit, kterých bylo více u pacientů ve studii CLL11.

Shrnutí

Zatímco dosud byla intenzivnější terapie vesměs používána nejvýše do 65 let věku pacienta, věková hranice se nyní posouvá a z nové cílené a biologické léčby mohou profitovat i nemocní starší 70 let. Děje se tak především díky novým možnostem kombinované terapie s využitím obinutuzumabu. V případě CLL lze díky jeho kombinaci s CLB prodloužit období do progrese u starších dosud neléčených pacientů s komorbiditami. Při léčbě rrFL je v kombinaci s bendamustinem obrovským přínosem zejména u rituximab‑rezistentních nemocných.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Obinutuzumab

Monoklonální humanizovaná protilátka proti CD20 typu II s upraveným Fc fragmentem, což ve srovnání s rituximabem umožňuje lepší účinek zprostředkovaný cytotoxickými buňkami. V ČR je schválen v kombinaci s chlorambucilem pro první linii léčby nemocných s chronickou lymfocytární leukémií s komorbiditami.

Zdroj: MT