Přeskočit na obsah

Obinutuzumab standardem v léčbě folikulárního lymfomu

První praktické zkušenosti s obinutuzumabem v reálném klinickém životě a výběr optimálního léčebného režimu pro pacienty s folikulárním lymfomem – to byla témata satelitního sympozia ROCHE v rámci letošního již XIII. plenárního zasedání Kooperativní lymfomové skupiny. Mimo jiné zde zaznělo, že obinutuzumab s chemoterapií může být jedinou léčbou folikulárního lymfomu, kterou pacient v životě absolvuje. Sympozium moderoval prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., který je předsedou Kooperativní lymfomové skupiny.


Humanizovaná monoklonální protilátka proti CD20 obinutuzumab (Gazyvaro) byla v České republice schválena od 1. 10. 2020 k léčbě folikulárního lymfomu se středním a vysokým rizikem podle FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) již v první linii. Základem byla registrační studie GALLIUM, ve které měl obinutuzumab superiorní výsledky oproti dosud užívanému rituximabu. Na úvod zazněla krátká sdělení z praxe. MUDr. Alice Sýkorová, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové zmínila, že ve studii GALLIUM „obinutuzumab snížil riziko časného selhání léčby o 53 procent u pacientů s folikulárním lymfomem dle FLIPI vysokého a středního rizika a prodloužil období do progrese“. Prof. MUDr. Pavel Klener, Ph.D., z I. interní kliniky – hematologie 1. LF UK a VFN řekl, že „k léčbě obinutuzumabem indikujeme pacienty s folikulárním lymfomem, zejména pokud mají vysoké riziko, protože s předpokladem nižšího intervalu do progrese lze u těchto pacientů očekávat největší benefit této inovativní léčby“. Doc. MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové pak vzpomenul, že „v registrační studii PRIMA pro rituximab v kombinaci s chemoterapií a následnou udržovací léčbou byl medián doby do progrese přes 10 let. V případě obinutuzumabu se tak může jednat o dobu významně nad 10 let. A tak u celé řady pacientů může nastat situace, že tato léčba bude jedinou léčbou pro folikulární lymfom, kterou absolvují.“


Bendamustin by mohl být nejúčinnějším chemoterapeutickým partnerem

Studie StiL a BRIGHT zmínila MUDr. Heidi Móciková, Ph.D., z Hematologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady v Praze: „Kombinace R‑bendamustin byla účinnější z hlediska dalšího přežití bez relapsu oproti R‑CHOP, proto u nás volíme kombinaci obinutuzumabu s bendamustinem u pacientů s vysokým rizikem (FLIPI 3–5) do věku 70 let.“ Podobně uvažují i v Plzni, kde dosavadní zkušenosti s obinutuzumabem prezentovala MUDr. Kateřina Steinerová, Ph.D., z Hematologicko‑onkologického oddělení FN Plzeň: „U obou pacientů jsme zvolili kombinaci obinutuzumabu s bendamustinem, a to na základě výsledků publikovaných studií, zejména studie GALLIUM, a bezpečnostního profilu. Roli sehrálo, že oba pacienti jsou bez výraznějších komorbidit. Úvodní aplikaci obinutuzumabu zvládli naprosto bez komplikací.“


Při výběru léčby zohledňujeme nejen dobu do progrese, ale i toxicitu a preference pacienta

Hostující přednášející, dr. Wendy Osborneová z Newcastlu, UK, ve své přednášce uvažovala nad otázkou výběru léčby pro konkrétního pacienta. Ta musí být individualizovaná a zohledňovat nejen výsledky studií, ale i komorbidity a preference pacienta.

Chemoterapeutické režimy porovnávala pomocí studií s rituximabem. Ve studii FOLO5 byl prokázán lepší efekt terapie R‑CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) a R‑FM (rituximab, fludarabin, mitoxantron) oproti R‑CVP (rituximab, cyklofosfamid, vinkristin, prednison), vyjádřený pomocí doby do selhání léčby a přežití bez progrese, avšak pro vysokou toxicitu R‑FM se v praxi prosadila R‑CHOP. Ve studii StiL‑NHL měl režim R‑bendamustin lepší efekt vyjádřený pomocí přežití bez progrese oproti R‑CHOP u více lymfomů včetně folikulárního lymfomu. Studie BRIGHT uvedené výsledky potvrdila. Nakonec studie RELEVANCE neprokázala superioritu R‑lenalidomidu oproti standardní chemoterapii s rituximabem, avšak „lze ji zvážit u pacientů, pro které by jiná chemoterapie byla příliš toxická, jako alternativu s odlišnou toxicitou“, konstatovala dr. Osborneová a nakonec téma shrnula tak, že „nejlepší přežití bez progrese má bendamustin, měl by být proto zvažován u většiny pacientů, u některých pacientů je ale potřeba zohlednit toxicitu“.

Výběr partnerské protilátky zásadně ovlivnila studie GALLIUM, která potvrdila zlepšení přežití bez progrese při použití obinutuzumabu oproti rituximabu, a to u všech chemoterapeutických režimů. Dr. Osborneová ale upozornila, že „režimy nebyly randomizované, což znamená, že centra si sama vybírala režimy, které použije. A tak bylo například centrum, které léčilo pouze bendamustinem.“ Proto doporučuje při výběru chemoterapeutického režimu nyní zohlednit spíše studie s rituximabem zmíněné výše. Nakonec prezentovala graf, podle kterého pacienti, nezávisle na druhu chemoterapie, dosáhli na konci indukce častěji negativity minimální reziduální nemoci při použití obinutuzumabu oproti pacientům s rituximabem. Nejvýraznější rozdíl byl u pacientů na režimu CVP. „Nicméně k hodnocení jednotlivých režimů je potřeba ještě další sledování,“ zhodnotila stav dr. Osborneová.


Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou infekce a reakce na infuzi

Dále dr. Osborneová uvažovala o nežádoucích účincích léčebných režimů: „Ve studii GALLIUM se ukázalo, že pacienti léčení obinutuzumabem měli větší počet nežádoucích účinků, neutropenie, více infekcí a především reakcí spojených s infuzí.“ Dále zmínila riziko infekcí po podání bendamustinu, které je vyšší pravděpodobně v důsledku deplece T lymfocytů a přetrvává i dva roky po léčbě. „Tento poznatek změnil náš přístup k volbě léčby – s pacienty diskutujeme, zda vybrat bendamustin, který více zlepšuje přežití bez progrese za cenu častějších infekcí, nebo CHOP, který je ale spojen s rizikem kardiotoxicity antracyklinů,“ popsala dr. Osborneová svůj praktický přístup a dodala, že pacientům v bendamustinovém režimu mají ve zvyku dávat profylaxi kotrimoxazolem a aciklovirem, a to ještě dva roky po léčbě. Jako prevenci reakce na infuzi lze užít premedikaci (1 h před infuzí hydrokortison, antihistaminika, paracetamol), případně snížit rychlost infuze.

„Udržovací terapie se vybírá podle nejlepších výsledků ve studiích (celkové přežití, přežití bez progrese, čas do další léčby, riziko transformace atd.), ale stejně podstatné jsou preference pacienta,“ upozornila dr. Osborneová. Některé jinak superiorní režimy jsou bohužel náročnější na čas strávený v nemocnici – kvůli podání léčby, ale i kvůli toxicitě a dalším nežádoucím účinkům. To ilustrovala případem mladé pacientky, jež chtěla cestovat, nechtěla trávit příliš času v nemocnici, a tak byl zvolen režim sice s horším přežitím, ale takový, který umožnil pacientce cestovat.

Nakonec se dr. Osborneová zamýšlela nad otázkou, zda je udržovací léčba skutečně nutná. Ve studii PRIMA rituximab sice zkrátil přežití bez progrese po třech letech od zahájení léčby, ale po deseti letech bylo celkové přežití pacientů stejné v rameni s rituximabem jako v rameni bez udržovací léčby. Studie StiL a BRIGHT prokázaly, že udržovací léčba rituximabem prodloužila trvání léčebné odpovědi. Takové studie, které by porovnávaly udržovací léčbu rituximabem oproti pouhé observaci, chybějí u bendamustinu. „Udržovací léčbu máme podávat tehdy, když je pro pacienta důležité co nejlepší přežití bez progrese a co nejdelší čas do následující léčby. Udržovací léčba se má přerušit nebo ukončit v případě infekčních komplikací,“ zakončila svou přednášku dr. Osborneová.

 

U nás preferujeme režim CHOP, ve Spojeném království CVP

V diskusi se porovnávaly léčebné zvyklosti u nás a ve Spojeném království. Dr. Osborneová uvedla, že u pacientů s FLIPI 2 a více se ve Spojeném království používá asi v 60–70 procentech případů obinutuzumab. V České republice se postupuje podobně – MUDr. Aleš Obr, Ph.D., z Hemato‑onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc zmínil 85 procent pacientů s obinutuzumabem u pacientů ve vysokém riziku (FLIPI 3–5), u pacientů se středním rizikem asi 50 procent. Mezinárodně se ale mírně liší přístup k výběru konkrétních chemoterapeutických režimů. Zatímco u nás je preferován režim CHOP a režim s bendamustinem, ve Spojeném království, zmínila dr. Osborneová, „se snažíme vyvarovat CHOP a vyčleňujeme ho pro high grade pacienty“ kvůli obavám z kardiotoxicity. Režim CHOP je tedy volen u vysoce rizikových pacientů. Naproti tomu dr. Obr odpověděl, že „u nás v České republice se na prvním místě užívá CHOP a u některých pacientů bendamustin, režim CVP vyčleňujeme pro starší nemocné“. Dále se hovořilo o obezřetnosti při prvním podání obinutuzumabu. Ve Spojeném království na rozdíl od České republiky nemají ve zvyku pacienty hospitalizovat, ale i první podání proběhne ambulantně. „S nežádoucími účinky vyžadujícími hospitalizaci se setkáváme tak jednou až dvakrát do roka,“ uvedla dr. Osborneová. Nakonec se vyjádřila k vlivu pandemie COVID‑19 na rozhodování o léčbě pacientů s folikulárním lymfomem: „Ohled jsme brali především při výběru udržovací léčby. Zvažovali jsme vždy rizika návštěv nemocnice a případné infekce, na druhé straně riziko progrese.“


Ideální pacient pro terapii obinutuzumabem je vyhodnocen jako rizikový pro časné selhání terapie

Druhý přednášející, MUDr. Aleš Obr, Ph.D., se věnoval systémům pro stanovení prognózy pacientů s folikulárním lymfomem. První prognostické skóre pro folikulární lymfom FLIPI bylo vytvořeno s cílem eliminovat chyby, které vznikaly při použití prognostických skóre pro agresivnější lymfomy. Nevýhodou systému je, že vznikl ještě v době, kdy součástí léčby nebyl ani rituximab, ani doxorubicinové režimy. Proto později vznikl systém FLIPI II, ve kterém se kromě koncentrace hemoglobinu a věku hodnotí infiltrace kostní dřeně, β2‑mikroglobulin a velikost nádorového infiltrátu. Zde už byla více než polovina pacientů v rámci indukce léčena rituximabem. „Dále vyvstala potřeba identifikace pacientů, kteří jsou rizikoví stran časného selhání terapie, neboť se ukázalo, že progrese do 24 měsíců od diagnózy (POD24, Progression Of Disease) je extrémně nepříznivý prognostický faktor pro celkové přežití,“ uvedl dr. Obr další prognostické systémy – m7‑FLIPI, kde se kromě FLIPI zohledňuje i kondice pacienta a genetika (7 mutací). Skóre PRIMA‑PI, kde se hodnotí koncentrace β2‑mikroglobulinu a infiltrace kostní dřeně, a nakonec prognostické skóre FLEX, kde nově v devíti hodnocených aspektech figuruje i počet NK buněk. Skóre FLEX vychází z dat ze studie GALLIUM a bylo validováno na studii SABRINA. Prokázalo nejlepší specificitu i senzitivitu v identifikaci pacientů s vysokým rizikem selhání léčby oproti předchozím systémům (FLIPI, FLIPI II, PRIMA‑PI). Studie SABRINA validitu skóre nepotvrdila, avšak zásadně se lišila spektrem používaných režimů – neužíval se v ní obinutuzumab. Lze tedy říci, že skóre FLEX má nejvyšší spolehlivost v identifikaci rizikových pacientů léčených novými režimy, konkrétně kombinací obinutuzumab a bendamustin. V závěru dr. Obr upozornil, že „pro praxi je nejdůležitější, že skóre by mělo být hodnoceno až na druhém místě, v první řadě rozhoduje náš zdravý úsudek“.

Dr. Obr ilustroval svou přednášku kazuistikou 53letého muže s anamnézou několikaměsíční lymfadenopatie, které však nepřikládal význam. V době diagnózy v prosinci 2020 měl již lymfadenopatii na krku, v axilách, v tříslech, retroperitoneálně, prevertebrálně až v paketách do velikosti 16 cm. Histologicky byl diagnostikován folikulární lymfom grade 2 s proliferačním indexem 15 %, vedlejším nálezem byla nekrotizující lymfadenitida způsobená Bartonella henselae. Pacient měl dobrou kondici (performance status ECOG 2), v osobní anamnéze hypertenzi a hyperlipidémii. Stav byl uzavřen jako folikulární lymfom grade 2, klinické stadium IV, FLIPI střední riziko, FLIPI II vysoké riziko, PRIMA‑PI vysoké riziko, přídatným rizikovým faktorem bylo mužské pohlaví. Pacient byl tedy mladý, s vysokým rizikem časného selhání léčby, byla tedy u něj indikována k terapie G‑CHOP, aktuálně je po dvou cyklech a podle PET dosáhl velmi dobré parciální remise.


Obinutuzumabem se od schválení u nás léčí již 19 pacientů

Třetí přednášející doc. MUDr. David Belada, Ph.D., hovořil o aktuálním stavu v klinické praxi, pracoval s daty k poslednímu březnu letošního roku. „Obinutuzumab je hrazen v ČR od 1. 10. 2020 pro terapii 1. linie u pacientů s folikulárním lymfomem v kombinaci s chemoterapií, standardní je režim G‑CHOP, ev. kombinace s bendamustinem nebo CVP. Pokud pacient dosáhne kompletní nebo částečné remise, následuje udržovací terapie jednou za dva měsíce po dobu dvou let. Úhrada je pouze pro pacienty vysokého a střední rizika podle FLIPI,“ shrnul doc. Belada. Aktuálně je v České republice léčeno 19 pacientů, převažují nemocní vysokého rizika (téměř 80 %, 15 pacientů z 19), čtyři pacienti jsou středního rizika podle FLIPI. Z chemoterapeutických režimů se v České republice nejčastěji volí režim CHOP, méně často bendamustin. Minulý týden (tedy již po datu ukončení hodnocení) první pacient zahájil režim G‑CVP. Pro hodnocení efektivity zatím nejsou žádná relevantní data.

Docent Belada pokračoval kazuistikou 67letého pacienta s kardiostimulátorem pro AV blokádu před mnoha lety, jinak zdravého, s dobrou srdeční funkcí. Byl mu diagnostikován folikulární lymfom grade 3A, generalizovaný uzlinový syndrom (s největší masou 6 × 8 cm v kořeni mesenteria), byla postižena kostní dřeň. Byla stanovena diagnóza folikulárního lymfomu grade 3A, stadia IVa, FLIPI 5. Zahájení léčby bylo komplikováno infekcí COVID‑19 s mírným průběhem bez nutnosti hospitalizace. Jako zajímavost doc. Belada uvedl dlouho přítomnou pozitivitu antigenu COVID‑19, která se zdá být u těchto pacientů častější v důsledku pomalejší clearance viru. Pacient začal onkologickou léčbu o tři týdny později, režimem G‑CHOP. Léčba nebyla provázena žádnou infuzní toxicitou, pacient byl velmi časně propuštěn, aktuálně dokončil všech šest cyklů indukční terapie. Na kontrolním PET‑CT dosáhl kompletní remise. V plánu je udržovací léčba obinutuzumabem 1× za dva měsíce po dobu dvou let.

Nakonec se doc. Belada vyjadřoval k bezpečnosti podání obinutuzumabu. V Hradci Králové mají zkušenost s podáváním této léčby čtyřem pacientům v režimu G‑CHOP a dvěma pacientům v režimu G‑bendamustin. Nepozorovali žádnou infuzní toxicitu. „Z tohoto důvodu jsme upustili od strategie, která se využívá např. u pacientů s CLL, že se první dávka dělí na 100 a 900 mg. V současné době podáváme najednou 1 000 mg i.v.,“ řekl doc. Belada. Do budoucna uvažují o zahajování chemoterapie ambulantně.


Především u mladších pacientů počítáme s opakovanou léčbou

V závěrečné diskusi se sdílely praktické zkušenosti s výběrem optimální terapie. Dr. Obr upozornil na význam šetrnosti a bezpečnosti terapie. Mladší pacient může vystřídat během svého života několik chemoterapií, respektive léčba pro folikulární lymfom bude opakovaná. Na druhou stranu, jak již ve svém krátkém úvodu zmínil doc. Belada, obinutuzumab prodlužuje dobu do progrese a zatím nevíme, o kolik let, u mnoha pacientů ji může prodloužit natolik, že první léčba bude pro pacienta v životě jedinou. U nás je nyní standardní léčbou folikulárního lymfomu v první linii G‑CHOP, ev. G‑bendamustin, přihlíží se k přidruženým onemocněním a rizikům. Šetrnější alternativou může být G‑CVP, kde se dá předpokládat, že obinutuzumab může kompenzovat nižší účinnost CVP režimu. U mladších pacientů s potřebou opakované léčby se hledají alternativní řešení, včetně agresivní konsolidační terapie platinovým režimem s následnou transplantací kostní dřeně.


Obinutuzumab zvyšuje šance na vyléčení rizikových pacientů

Profesor Trněný na závěr nabídl své shrnutí dané problematiky: „V současné době máme u folikulárních lymfomů pacienty, kteří nemají úplně dobrou prognózu. Jsou to nemocní s vysokým rizikem, eventuálně někteří pacienti se středním rizikem selhání léčby. Pro ně máme v současnosti účinnější monoklonální protilátku obinutuzumab v kombinaci s chemoterapií. Máme tak další strategii léčby, která nám umožnuje prodloužit celkové přežití se zachováním kvality života.“

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Naši bližní peněžní

3. 12. 2021

Peníze jsou cokoli, co je prostředkem směny, nositelem hodnoty a účetní jednotkou. Penězi byly kousky bronzu, drahých kovů, perly, sůl, mušličky…

Pardubice mají nový pavilon psychiatrie

23. 11. 2021

Nový pavilon psychiatrie přináší důstojné prostředí pro léčbu duševních onemocnění a větší kapacitu. V Pardubické nemocnici byl po dvou letech…

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…