Očekávání vs. zkušenost s atogepantem

10. sympozium o léčbě bolesti se konalo 10.–12. dubna 2025 v Brně. Přední místo mezi algeziologickými tématy zde zaujímala migréna. Relativní novinkou v její léčbě jsou gepanty druhé generace, k nimž patří atogepant, s nímž mají čeští neurologové již několikaleté zkušenosti díky probíhajícím klinickým studiím. O své poznatky se na sympoziu společnosti AbbVie podělili MUDr. Tomáš Nežádal a MUDr. David Mikolajek.

„Atogepant je silný selektivní perorální antagonista receptoru CGRP,“ uvedl sympozium a současně přípravek MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D. (ÚVN Praha, předseda Czech Head­ache Society). Atogepant (Aquipta) je v ČR od 1. července 2024 hrazen pacientům s diagnózou migréna, kteří mají více než čtyři dny v měsíci s migrénou (MMD) v průměru za poslední tři měsíce a selhaly u nich minimálně dvě třídy profylaktik, z nichž jedno je antiepileptikum, k nimž pacient není kontraindikován [1].

Podle registru ReMig je atogepantem léčeno 146 pacientů, tj. čtyři procenta populace v registru (k 31. březnu 2025).

Očekávání pacientů s epizodickou migrénou

V první studii s pacienty s epizodickou migrénou (ADVANCE), což byla dvojitě zaslepená studie fáze III, byly dospělé osoby se čtyřmi až 14 MMD randomizovány v poměru 1 : 1 : 1 : 1 do skupin, kterým byl po dobu 12 týdnů podáván jednou denně perorální atogepant (10 mg, 30 mg nebo 60 mg) nebo placebo [2]. Primárním cílovým parametrem byla změna průměrného počtu MMD oproti výchozímu stavu během 12 týdnů. Sekundárními cílovými parametry byly počet MMD, snížení tříměsíčního průměru MMD alespoň o 50 procent oproti výchozímu stavu, kvalita života a skóre na škále AIM‑D (Activity Impairment in Migraine‑Diary).

Celkem bylo do studie zařazeno 910 pacientů a 873 bylo zahrnuto do analýzy účinnosti; 214 pacientů bylo zařazeno do skupiny s 10 mg atogepantu, 223 do skupiny s 30 mg atogepantu, 222 do skupiny s 60 mg atogepantu a 214 do skupiny s placebem. Průměrný počet dnů s migrénou za měsíc na začátku studie se ve všech čtyřech skupinách pohyboval od 7,5 do 7,9. Změny oproti výchozímu stavu během 12 týdnů byly –3,7 dne u 10 mg atogepantu, –3,9 dne u 30 mg atogepantu, –4,2 dne u 60 mg atogepantu a –2,5 dne u placeba. Průměrné rozdíly oproti placebu ve změně od výchozího stavu byly −1,2 dne u 10 mg atogepantu (95% CI −1,8 až −0,6), −1,4 dne u 30 mg atogepantu (95% CI −1,9 až −0,8) a −1,7 dne u 60 mg atogepantu (95% CI −2,3 až −1,2) (p < 0,001 pro všechny dávky v porovnání s placebem). „V současnosti se používá dávka 60 mg atogepantu, protože ta dosáhla nejvyšší účinnosti v poklesu počtu dní s migrénou v měsíci,“ komentovat doktor Nežádal.

Výsledky sekundárních cílových parametrů hovořily ve prospěch atogepantu oproti placebu, s výjimkou skóre AIM‑D Performance of Daily Activities a skóre AIM‑D Physical Impairment pro dávku 10 mg. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zácpa (6,9 až 7,7 % napříč dávkami atogepantu) a nevolnost (4,4 až 6,1 % taktéž u všech dávek atogepantu). Mezi závažné nežádoucí účinky patřil jeden případ astmatu a jeden případ optické neuritidy ve skupině s 10 mg atogepantu.

Ze studie vyplynulo, že perorální atogepant podávaný jednou denně byl účinný ve snižování počtu MMD a dnů s bolestí hlavy (MHD) po dobu 12 týdnů [2].

Očekávání pacientů s chronickou migrénou

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (PROGRESS) byla provedena na 142 klinických pracovištích (v USA, Velké Británii, Kanadě, Číně, České republice, Dánsku, Francii, Německu, Itálii, Japonsku, Jižní Koreji, Polsku, Rusku, Španělsku, Švédsku a na Tchaj‑wanu). Dospělí ve věku 18–80 let s anamnézou chronické migrény trvající jeden rok nebo déle byli náhodně rozděleni (1 : 1 : 1) do skupin s perorálním atogepantem 30 mg dvakrát denně, s perorálním atogepantem 60 mg jednou denně nebo s placebem. Primárním cílovým parametrem byla změna průměrného MMD oproti výchozímu stavu během 12týdenního léčebného období.

Celkem 778 účastníků bylo randomizováno do skupiny s atogepantem 30 mg dvakrát denně (n = 257), s atogepantem 60 mg jednou denně (n = 262) nebo s placebem (n = 259). Průměrný počet MMD na začátku studie byl ve všech skupinách podobný: 18,6–19,2. Změna průměrného počtu MMD od výchozího stavu za 12 týdnů byla −7,5 u atogepantu 30 mg dvakrát denně, −6,9 u atogepantu 60 mg jednou denně a −5,1 u placeba (adjustované p < 0,0001 pro obě skupiny oproti placebu). Atogepant 30 mg dvakrát denně a 60 mg jednou denně prokázal klinicky významné snížení počtu MMD během 12 týdnů u pacientů s chronickou migrénou. Obě dávky atogepantu byly dobře tolerovány, což je v souladu se známým bezpečnostním profilem atogepantu [3].

Dlouhodobé očekávání u pacientů s epizodickou migrénou

„Brzy budou známy tříleté výsledky otevřené fáze studie ELEVATE,“ upozornil Tomáš Nežádal. Výsledky léčby atogepantem v 52. týdnu svědčí o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti. V posledním měsíci prvního roku léčby 69,9 procenta pacientů dosáhlo 75% a výraznějšího snížení MMD (superrespondéři) a 48,8 procenta nemocných zaznamenalo úplné vymizení migrenózních atak (100% respondéři). Podíl pacientů s odpovědí na léčbu atogepantem se zvyšoval v čase [4].

Pacienti na atogepantu

Na MUDr. Nežádala navázal MUDr. David Mikolajek (Centrum bolestí hlavy, Ostrava) vlastními zkušenostmi s 24 pacienty léčenými atogepantem. V souboru převažují ženy (95 %), nejvíce zastoupená věková skupina je mezi 41–50 lety a významný počet představují i chronifikovaní nemocní ve věku nad 50 let. Celkem 11 pacientů neúspěšně vyzkoušelo dvě tradiční profylaktika, jeden dokonce pět. „I když se snažíme dodržovat odborná doporučení a anti‑CGRP léky nasazovat co nejdříve, tak více než polovina našich pacientů byla léčena více než dvěma profylaktiky,“ komentoval MUDr. Mikolajek.

V souboru dominují pacienti s vysokofrekventní epizodickou migrénou (73 %), pacienti s chronickou migrénou tvoří 18 procent.

Ke zlepšení o více než 75 procent MMD již v prvním měsíci došlo u 17 procent pacientů, u více než poloviny léčených (až 56 %) došlo ve stejném období ke zlepšení alespoň o 50 procent v počtu MMD. Ve třetím měsíci léčby se jako superrespondéři ukázalo 53 procent pacientů a dalších 35 procent mělo více než 50% redukci počtu MMD.

Nicméně asi 12 procent pacientů neodpovídá dostatečně v prvních týdnech léčby, což MUDr. Mikolajek ukázal na kazuistice „late responder“. Žena (nar. 2003), studentka pedagogické fakulty, bez jakékoli významné osobní a farmakologické anamnézy (pouze hormonální antikoncepce), přichází po domluvě k vyšetření do centra v lednu 2024. Doposud nebyla neurologem dispenzarizována. Migrény s typickým průběhem bez aury má od puberty. Ataky bývají vyprovokovány stresem a do značné míry ovlivňují studijní úsilí. Její matka je v péči centra pro vysokofrekventní epizodickou migrénu od roku 2023. Pacientce zprvu doporučen topiramát a cinarizin. Vstupní počet MMD: srpen a září 8, v říjnu 12. V listopadu 2024 je indikována terapie atogepantem (po selhání předchozích dvou profylaktik). Při kontrole po třech měsících však dochází jen k minimální redukci MMD, avšak pacientka udává, že se cítí lépe, co se týče tíže atak. V průběhu dalších tří měsíců počet MMD klesá výrazně. K prodloužení úhrady léčby bylo nutné žádat revizního lékaře pojišťovny. Doktor Mikolajek proto doporučuje dát pacientům na atogepantu čas, aby se účinky mohly projevit.

Switchovaný, nebo naivní pacient?

V Městské nemocnici Ostrava je celkem šest switchovaných pacientů (27 %): jeden pro nežádoucí účinky monoklonální protilátky (mAb), jeden pro neúčinnost jedné mAb a čtyři pro neúčinnost dvou mAb. Účinnost atogepantu ve třetím měsíci po switchi byla dobrá, u 66 procent pacientů došlo k redukci počtu MMD o více než 50 procent.

Farmakokinetika

„Atogepant má krátký eliminační poločas a nevyžaduje titraci dávky, což umožňuje flexibilitu v případě potřeby v krátké době ukončit léčbu,“ uvedl MUDr. Tomáš Nežádal. Důvodem k ukončení může být například těhotenství či vznik nežádoucího účinku.

Atogepant se po perorálním podání absorbuje s vrcholem plazmatických koncentrací přibližně za 1–2 hodiny. Ve studiích klinické účinnosti byl atogepant podáván bez ohledu na jídlo. Eliminační poločas atogepantu je přibližně 11 hodin. Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost neměly na základě populační farmakokinetické analýzy významný vliv na farmakokinetiku atogepantu (C_max a AUC), proto nejsou úpravy dávek na základě těchto faktorů opodstatněné [1].

„Přichází‑li migrenózní ataka během dne, pak je lepší užít tabletu ráno. Pokud však migrenózní bolest budí nemocného ze spánku nebo se s ní ráno probouzí, pak je lépe si vzít tabletu večer,“ upozornil MUDr. Mikolajek. Doktor Nežádal radí pacientům večerní užití, s tím, že 11hodinový poločas je zárukou účinnosti po celých 24 hodin.

Nežádoucí účinky

Bezpečnost byla hodnocena u 2 657 pacientů s migrénou, kterým byla v klinických studiích podána alespoň jedna dávka atogepantu, z nich bylo 1 225 exponováno nejméně šest měsíců a 826 po dobu 12 měsíců. K častým nežádoucím účinkům patřila snížená chuť k jídlu, nauzea, zácpa, únava, spavost, snížení tělesné hmotnosti a k méně častým zvýšené koncentrace ALT/AST. Ve studiích byla četnost nežádoucích účinků podobná jako u placeba.

První generace gepantů „proslula“ hepatální toxicitou, takže byly přerušeny i některé klinické studie. Proto byla v Městské nemocnici Ostrava před nasazením atogepantu testována koncentrace transamináz, následně za tři a šest měsíců. „Na základě zjištění můžeme uzavřít, že nebyl prokázán vliv léčby atogepantem na výši hodnot jaterních testů,“ prohlásil MUDr. Mikolajek. Nutno dodat, že je třeba se vyhnout podávání atogepantu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. „Ze studií víme, že intenzivní fyzická aktivita – kruhový trénink – u pacientů léčených atogepantem může vést ke zvýšení jaterních testů i kreatinkinázy,“ upozornil MUDr. Nežádal.

Interakce

Při používání silných inhibitorů CYP3A4 a OATP je doporučeno snížit denní dávku na 10 mg/den [1]. Mezi silné inhibitory CYP3A4 patří například klaritromycin, azitromycin, itrakonazol, ketokonazol či ritonavir. „Na tuto interakci je nutné myslet například při léčbě u praktických lékařů, zejména při distanční preskripci. Mohlo by dojít k předávkování atogepantem. Řešením je volba vhodnějšího antimikrobiálního přípravku,“ uvedl MUDr. Nežádal.

Bolesti hlavy z nadužívání medikace (MOH) – riziko, prevalence, účinnost atogepantu

Mechanismus účinku atogepantu není spojen s MOH. Stanovení je však obtížné pro mnoho proměnných: typ bolesti hlavy, nadužívaná farmaka, anxiolytika či jiné provokační faktory. Prevalence MOH v obecné populaci se odhaduje na 0,5–2,6 procenta, ale u pacientů s migrénou se vyskytují až v 70 procentech. MOH nejčastěji postihuje osoby ve věku 30–50 let. Léčba atogepantem ve studiích vedla k signifikantnímu snížení počtu dnů s užíváním akutní medikace.

Účinnost atogepantu u chronické migrény s MOH byla sledována v analýze podskupin studie PROGRESS, a to podle stavu akutního nadužívání léků. Mezi výsledky analýzy patřila změna průměrného počtu MMD, MHD a dnů akutního užívání léků v měsíci od výchozího stavu a ≥ 50% snížení průměrných MMD během 12 týdnů. Z 755 účastníků v modifikované populaci splňovalo 500 (66,2 %) výchozí kritéria pro akutní nadužívání léků.

Průměrný počet dní s MHD se snížil o 2,8 (atogepant 30 mg dvakrát denně) a o 2,1 dne (atogepant 60 mg jednou denně). Průměrný počet dní s akutní medikací se snížil o 2,8 dne, respektive o 2,6 dne. U osob léčených atogepantem došlo k nárůstu počtu pacientů, kteří dosáhli ≥ 50% redukce počtu MMD oproti placebu. Podíl účastníků léčených atogepantem, kteří splňovali kritéria akutního nadužívání léků, se během 12 týdnů snížil o 52,1–61,9 procenta. Atogepant byl účinný u účastníků s chronickou migrénou a s akutním nadužíváním léků, o čemž svědčí snížení průměrného počtu MMD, MHD a dnů akutního užívání léků a snížení podílu účastníků splňujících kritéria akutního nadužívání léků [5].

Kazuistika selhání konvenční terapie

Typické kazuistiky přednesl MUDr. Tomáš Nežádal. První je o pacientce (33 let) s anamnézou bolestí hlavy od 21 let. Bolestmi hlavy/migrénou trpí i její matka. V osobní anamnéze pacientky jsou přítomny projevy alergie (chronická medikace – bilastin), četné a opakované infekce, polyartritida, pubertas tarda, gastroezofageální reflux. Je klavíristkou (OSVČ), vdaná, má dvě děti.

Migrény jsou bez prodromů a se zrakovou aurou, projevující se pulsujícími hemikraniemi (střídavá lateralita), intenzity bolesti VAS 9, s přítomností nauzey, fono‑ a fotofobie s průměrným trváním do tří dnů. Pacientka nezvrací, pomáhá klid, spánek a zhoršuje pohyb. Počet bolestí hlavy za měsíc před nasazením terapie se pohybuje od 15 do 19 MHD, z toho 10–15 MMD. Ve studii zjištěny 1–2 MHD. Pacientka splňuje kritérium chronické migrény. Užívá eletriptan (sumatriptan netoleruje), kombinovaný přípravek (paracetamol, ASA, kofein), nesteroidní antiflogistika (včetně naproxenu). Z profylaktik vyzkoušeny topiramát 25 mg (netolerovala pro výrazný útlum) a venlafaxin 75 mg (vysazen pro gastrointestinální potíže), gabapentin (off label). Pacientka byla zařazena do studie s atogepantem, který výborně snášela. Po ukončení se vrátily migrenózní ataky (7 MMD) a bolesti hlavy (18 MHD). Pojišťovna schválila žádost o úhradu, pacientka dále užívá 60 mg atogepantu denně a má 1–2 MMD.

Kazuistika selhání anti‑CGRP monoklonální protilátky

Druhá pacientka (43 let) má bolesti hlavy od 10 let, její otec má bolesti hlavy/migrénu (1 MMD). V osobní anamnéze pacientky je stav po autoimunitní thyreoitidě (levothyroxin), LS syndrom, stp. tonsilektomii a appendektomii. Má alergii na kombinaci sulfamethoxazol/trimethoprim (Biseptol, Cotrimoxazol). Gynekologická anamnéza: 2 porody, intrauterinní tělísko od 2008 s výměnami po 5 letech. Je středoškolačka, specialistka IT, bývala gymnastka, nekuřačka.

Migréna je s prodromy, bez aury, charakteru střídavých, kolísavých hemikranií, s foto‑ a fonofobií a nauzeou (dříve zvracela, po sumatriptanu zlepšeno). Pachy, alkohol zhoršují stav. Úlevu přináší klid, spánek, nosní aplikace sumatriptanu. Frekvence MMD se anamnesticky v letech 2020–2021 pohybuje mezi 5–13 s průměrem 11 MMD. Počet MMD byl přechodně snížen při léčbě anti‑CGRP mAb, ale postupně dochází k navyšování počtu MMD, proto antagonista receptoru CGRP vysazen.

V letech 2018–2019 podrobně vyšetřena: MRI – skolióza, osteochondróza L5/S1, ventrolistéza s mediolaterální herniací; CT mozku – drobná arachnoideální cysta vlevo frontálně; EMG – negativní; psychologické vyšetření – kognitivní poruchy v souvislosti s terapií topiramátem; oční – myopia levis.

V akutní medikaci užívá sumatriptan, ketotifen. Z profylaktik vyzkoušen topiramát, metoprolol, amitriptylin (vše s malým efektem), erenumab (přechodný efekt).

V lednu 2022 zařazena do studie ELEVATE s atogepantem. V té době má 11 MMD, analgetika užívá čtyři dny v měsíci, triptany deset dní. Studijní medikace nyní stále trvá 143 týdnů, přičemž se počet MMD snížil na 2–5, bez nežádoucích účinků.

Existuje vhodný pacient pro atogepant?

MUDr. David Mikolajek podotkl, že je nutné vybrat pacienta s dobrou compliance k užívání tablet a ke spolupráci s lékařem, což není jen problematikou léčby migrény. „Jsou pacienti, kteří odmítají injekční či intravenózní terapii, ale jsou ochotni spolknout jednou denně tabletu,“ doplnil MUDr. Nežádal. K léčbě atogepantem jsou vhodní pacienti, u nichž by byla titrace dávky problematická. Současně pokud ženy plánují graviditu, tak je u atogepantu velkým benefitem krátký biologický poločas, protože není nutná wash‑out perioda. Podobně tomu je při výskytu nežádoucích účinků, například z důvodu lékové interakce. „Existují i pacienti s fobií na přípravky biologické léčby,“ dodal doktor Mikolajek. Obecně jsou s atogepantem dobré zkušenosti.  miš

Literatura

1. SPC Aquipta, www.sukl.cz.
2. Ailani J, Lipton RB, Goadsby PJ, et al. Atogepant for the Preventive Treatment of Migraine. N Engl J Med 2021;385:695–706.
3. Pozo‑Rosich P, Ailani J, Ashina M, et al. Atogepant for the preventive treatment of chronic migraine (PROGRESS): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10404):775–785.
4. Tassorelli C, Nagy K, Pozo‑Rosich P, et al. Safety and efficacy of atogepant for the preventive treatment of episodic migraine in adults for whom conventional oral preventive treatments have failed (ELEVATE): a randomised, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2024;23(4):382–392.
5. Goadsby PJ, Friedman DI, Holle‑Lee D, et al. Efficacy of Atogepant in Chronic Migraine With and Without Acute Medication Overuse in the Randomized, Double‑Blind, Phase 3 PROGRESS Trial. Neurology. 2024;103(2):e209584.