Ochrana vyvolaná HPV očkováním

Výsledky zmiňovaných studií dnes potvrzují vysokou spolehlivou ochranu tohoto očkování (vyšší než 90 %) vůči všem hodnoceným klinickým manifestacím HPV infekce vyvolané těmi sérotypy, jejichž antigeny jsou ve vakcíně obsaženy – persistentní infekce, neoplazie anebo prekancerózy děložního čípku, vaginy, vulvy, cervikální adenokarcinom nebo kondylomata – a to zatím minimálně pět let po očkování. Výrobce vakcíny plánuje sledování protektivní účinnosti minimálně 14 let po očkování (1–10). Klinicky zůstává dosud nejprověřenější čtyřvalentní vakcína, která splňuje náročná kritéria účinnostního profilu minimálně pěti let po očkování.

Chybí standardizovaná sérologická metoda

Humorální (protilátková) imunitní odpověď po očkování je běžně měřena sérologicky za použití různých metod. Výsledkem těchto sérologických stanovení je zjištění koncentrace protilátek po očkování, které korespondují s ochranou očkované osoby. Imunogenita se vyjadřuje sérokonverzí, séroprotekcí a geometrickým průměrem titrů specifických protilátek ve skupině očkovaných osob.

Dodnes bohužel není celosvětově k dispozici ani jedna standardizovaná sérologická metoda (17), kterou by bylo možné stanovit výhradně jen neutralizační protilátky v plném rozsahu. Stávající metody používané pro hodnocení postvakcinační imunitní odpovědi buď množství protektivních protilátek podceňují, nebo naopak přeceňují.

Metody, jako je kompetitivní radioimunozkouška nebo luminexová zkouška (cRIA nebo cLIA), sice detekují výhradně neutralizační protilátky, avšak jen ty, které jsou specifické vůči jednomu reprezentativnímu epitopu. Tím dochází k významnému podcenění množství všech neutralizačních protilátek podílejících se na vzniku postimunizační ochrany.

Tradiční metoda ELISA, včetně její epitopové či pseudovirionové modifikace, vede naopak ke stanovení nejen všech neutralizačních protilátek, ale navíc i strukturálně, konformačně a epitopově příbuzných protilátek, které se v protekci neuplatňují buď vůbec, nebo jen nevýznamně.

Jak určit projektivní účinnost očkování

Sérokonverze či séroprotekce je parametr stanovitelný jen k předem definované minimální koncentraci protilátek charakterizující sérovou nebo protektivní pozitivitu. V případě HPV očkování nebyl dosud odhadnut ani předpovězen jednoznačný limit séropozitivity nebo séroprotekce. Sérokonverze se určily v případě jedné vakcíny k limitu hodnoty koncentrací protilátek stanovených v sérech osob, které v minulosti prožily HPV onemocnění. U druhé vakcíny byla séropozitivita vyjádřena pouze limitem detekovatelnosti metody ELISA, což je velmi „měkké“ kritérium, splnitelné pro většinu očkovanců.

Díky uvedeným omezením nelze zatím klinicky stanovenou protektivní účinnost nahradit sérologicky měřenou imunogenitou. Otázkou zůstává, zda vůbec může imunogenita dokonale vyjádřit protektivní účinnost očkování. Podstatnou částí protekce nejsou jen persistující protilátky, ale i imunologická paměť, která je v případě ztráty aktivních neutralizačních protilátek schopna po expozici HPV indukovat bohatou protilátkovou odpověď v relativně krátké době (zhruba během 3 až 5 dní). Podobné zkušenosti byly učiněny i u očkování proti virové hepatitidě typu B, kdy s časem (tři roky po očkování) roste počet očkovanců bez detekovatelných koncentrací protilátek, ale s prokázanou ochranou vůči hepatitidě.

Bude-li jednou možné kvantifikovat imunologickou paměť, pak je teoreticky možné vyjádřit protektivní účinnost HPV očkování, stejně jako jakéhokoli jiného očkování, imunogenitou stanovenou humorální a paměťovou imunitní odpovědí.

Pomůže klinické sledování manifestace HPV onemocnění

Dosavadní imunologická a sérologická měření neumožňují stanovit absolutní imunogenitu HPV očkování a jediným správným stanovením protektivní účinnosti zůstává klinické sledování manifestace HPV onemocnění. Tento názor zastává většina celosvětové odborné veřejnosti. Mimo jiné nejde o nic neobvyklého, neboť jen klinicky nebo epidemiologicky ověřená protektivní účinnost vede k zavedení jakéhokoli očkování do praxe (podmínka licence či registrace vakcíny WHO a FDA). Výsledky relativní imunogenity mohou u některého očkování nahradit jeho protektivní účinnost, a to jen v případě, že účinnost nelze řádně stanovit (např. u očkování proti vzteklině).

Klinická sledování dále prokázala, že HPV očkování s vakcinačním typem 16 a 18 (obsaženým v obou používaných vakcínách) vyvolává i dodatečnou ochranu vůči jiným sérotypům HPV jako typ 45, 31, 33, 52 a další. Jedná se o tzv. zkříženou séroprotektivitu vznikající jako důsledek heterogenity a genetické příbuznosti vakcinačních antigenů s nevakcinačními HPV sérotypy. Dodatečná zkřížená ochrana je velmi variabilní (8 až 94 %) a nedosahuje tak vysoké spolehlivosti, jako je tomu u cílených vakcinačních sérotypů (12–16). Je vysoce pravděpodobné, že je závislá na velikosti infekční dávky. Je-li infekční dávka nízká, pak je zkřížená ochrana relativně vysoká, a naopak. Stanovení zkřížené protektivity se provádělo buď individuálně pro každý HPV sérotyp, nebo skupinově. Z hlediska statistické vyrovnanosti incidence relativně málo anebo nízko četných nevakcinačních sérotypů HPV infekcí u očkovaných a neočkovaných osob ve studii bývá skupinové hodnocení vhodnější a lépe předpovídající reálnou situaci v celé populaci.

Individuální studijní sledování jednotlivých nevakcinačních sérotypů (tj. na relativně velkém, ale omezeném souboru očkovaných a neočkovaných osob) nemusí spolehlivě korelovat se skutečností v celé populaci, a tak zjištěné výsledky mají nižší výpovědní schopnost o předpovídané zkřížené ochraně vyvolané očkováním, např. zkřížená protektivita vůči HPV typu 45 osciluje mezi 60 až 90 % (14,16). V žádném případě však nelze považovat zkříženou ochranu za plnohodnotnou a stejnou jako cílenou ochranu vyvolanou vůči vakcinačním sérotypům HPV. Jedná se spíše o případný dodatečný prospěch tohoto očkování a platí pro obě komerčně dostupné vakcíny bez významných rozdílů.

Literatura

High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. Dec 4 2006;95(11):1459-1466.

2.      Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. May 2005;6(5):271-278.

3.      Future II Study Group, Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007;356(19):1915-1927.

4.      Ltd. MFC. GardasilTM Product Monograph. Vol 102682;2006.

5.      Skjeldestad FEFISC. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) (Types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine (GardasilTM) reduces cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2/3 risk. Paper presented at: Infectious Disease Society of America 43rd Annual Meeting, 2005; San Francisco, California.

6.      Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions. Lancet 2007;369:1693-1702.

7.      Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet. Nov 13-19,2004;364(9447):1757-1765.

8.      Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet. Apr 15 2006;367(9518):1247-1255.

9.      Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, et al, for the HPV PATRICIA study group. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised control trial. Lancet 2007:369:2161-2170.

Orlando, FL.

13.  Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet. Nov 13-19,2004;364(9447):1757-1765.

15.  Immunisation Handbook 2006, Chapter 19: New Vaccines.

Zdroj: