Ocrelizumab potvrdil účinnost a bezpečnost i v době pandemie COVID‑19

Součástí virtuálního kongresu EAN (European Academy of Neurology) 2020, který se konal od 23. do 26. května, bylo i sympozium na téma Jak zajistit, aby péče o pacienty s roztroušenou sklerózou (RS) pokračovala i v obtížné době koronavirové pandemie. V rámci sympozia zazněla i aktuální data o účinnosti a bezpečnosti ocrelizumabu (OCR).

Úvodní přednášku nazvanou Jaké jsou výzvy v péči o pacienty s RS v době COVID‑19 přednesl prof. Andrew Chan, University Hospital ve švýcarském Bernu, podle něhož pandemie COVID‑19 svým širokým dosahem ovlivnila i neurologickou péči o pacienty s RS, a to zejména:

• omezením přístupu ke službám a zdravotní péči, vzhledem k dočasnému uzavření některých zařízení,
• opožděním diagnostiky a/nebo hodnocení odpovědi na léčbu, kvůli změnám v provozu MRI a laboratorního testování,
• způsobila možnost opožděné léčby z důvodů změn dodávek farmak.

Benefity telemedicíny v běžné praxi byly diskutovány ještě dlouho před pandemií COVID‑19, ale až v jejím průběhu se potvrdil její skutečný přínos. Telemedicína může pomoci v péči na dálku, urychlit sdílení informací, ale i zajistit přístup k rutinní péči. To potvrdila i prof. Mar Tintoré, Multiple Sclerosis Centre of Catalonia, Barcelona, Španělsko, v jejíž nemocnici bylo 85 procent lůžek obsazeno pacienty s COVID‑19. „Vše muselo být změněno a přemístěno ze dne na den. V našem RS centru jsme ze dne na den museli zrušit MRI, krevní testy, osobní konzultace a přejít na telemedicínu. V rámci naší nemocnice také fungovala fyzioterapie, rehabilitace a psychologická pomoc, to vše dodnes provádíme prostřednictvím telemedicíny. A zdá se, že mnoho z toho tak zůstane, protože výsledky jsou dobré,“ hodnotí situaci prof. Tintoré.

Nicméně podle prof. Chana je potřeba zmínit i negativa situace, a to především omezené možnosti fyzicky vyšetřit pacienty a sledovat účinky nasazené léčby, což je zejména v prvních měsících zásadní. Řešit je nutné i technické vybavení a zejména bezpečnost elektronických dat. Vzhledem k tomu, že koronavirus bude ve společnosti zřejmě zůstávat i po další období, je třeba vyřešit důležitou otázku, tedy jak budou pacienti s RS léčeni. Aktuální doporučení vycházejí ze shody, avšak vzhledem k dynamicky se vyvíjející situaci se mohou průběžně měnit.

Základní doporučení pro léčbu RS:

• Pacienti, kteří jsou aktuálně léčeni DMT (disease modifying therapy), by měli pokračovat v terapii a léčbu by neměli měnit.
• Pacienti, u nichž se projeví symptomy COVID‑19, by měli diskutovat pokračování nebo přerušení terapie se svým lékařem.
• Pacienti, kteří mají zahájit léčbu, by měli s lékařem konzultovat situaci a zvolit individuální terapii v souvislosti s regionálním rizikem COVID‑19.

Jak prof. Chan zdůraznil, diskuse o léčbě by měla vždy obsahovat informace o bezpečnosti léčby a měla by brát v úvahu pacientovy preference, lokální guidelines a speciální doporučení pro RS v souvislosti s infekcí COVID‑19.

Dosavadní data ukazují, že COVID‑19 postihla minimum pacientů s RS, přičemž průběh nemoci byl převážně středně závažný. Ukazují to např. data z nevelké italské studie, v níž byla z celkem 232 pacientů s RS s podezřením na koronavirus potvrzena pozitivita COVID‑19 u 57 z nich. Středně závažná forma infekce proběhla u 95 procent pacientů, u dvou procent byl průběh závažný a u tří procent kritický. „Zdá se, že v populaci pacientů s RS nejsou žádné zásadní rozdíly v prognóze COVID‑19 ve srovnání s celou populací, což nasvědčuje tomu, že není žádný důvod k přerušení léčby RS u pacientů, kteří jsou v riziku COVID‑19,“ uvedl prof. Chan, který v této souvislosti prezentoval i aktuální data pacientů léčených ocrelizumabem, která také ukazují, že většina těch, kteří onemocněli COVID‑19, měla méně nebo středně závažný průběh infekce COVID‑19. Z celkem 160 000 pacientů s RS léčených OCR bylo hlášeno 100 případů COVID‑19 (74 potvrzených, 26 suspektních). Ze stovky hlášených případů onemocnělo středně závažnou formou 29 pacientů, závažnou formou 23 a kritickou pět pacientů. „I tady je vidět jen malý počet nakažených a to, že se nejedná o prognózu, která by byla odlišná od běžné populace,“ říká s tím, že jde zatím o předběžná data.

Ověření dlouhodobé bezpečnosti ocrelizumabu

Aktualizovaná dlouhodobá data o bezpečnosti OCR u pacientů s remitentní‑relabující roztroušenou sklerózou (RR RS) a primárně progresivní formou RS (PP RS), včetně zkušeností u malé skupiny pacientů s COVID‑19, potvrdil ve zvláštním vystoupení dr. Stephen Hauser, University of California, San Francisco, USA. Dlouhodobé sledování bezpečnosti léčby považuje za extrémně důležité pro zjištění opravdového bezpečnostního profilu jakékoli léčby. Klinické studie běžně trvají dva až tři roky, pacienti s RS však vyžadují dlouhodobou pokračující léčbu. Například pro některé málo běžné komplikace může trvat řadu let, než se objeví, a proto jsou dlouhodobá bezpečnostní data podle něho tak důležitá.

„Ocrelizumab je anti‑CD20 monoklonální protilátka, která prokázala vysokou efektivitu jak pro RR RS, tak i pro PP RS. Bezpečnostní data všech dosavadních klíčových studií nedávala příčinu k obavám, což potvrzuje i nová prodloužená analýza,“ říká s tím, že bezpečnostní profil OCR zůstává i při dlouhodobém sledování konzistentní. K nežádoucím účinkům (NÚ), případně IRR (infusion related reaction) z pěti tisíc pacientů léčených OCR za 6,5 roku zkušeností dochází nejčastěji při první infuzi. Jedná se převážně o infekce horních cest dýchacích a močových cest. Obdobně jako v klinických studiích, i zde je běžnější výskyt NÚ u PP RS než u RR RS. Konzistentní s epidemiologickým očekáváním zůstává i výskyt malignit, včetně karcinomu prsu, což je dobrá zpráva, ne však nečekaná, protože ani u jiných obdobných monoklonálních protilátek nebylo shledáno zvýšené riziko malignit.

„V současné době bylo důležité získání dat pacientů léčených OCR, kteří onemocněli COVID‑19. Bylo identifikováno sto pacientů, 25 jich vyžadovalo hospitalizaci, z toho u pěti byl stav kritický. Data potvrzují, že odpověď pacientů léčených OCR na infekci COVID‑19 je stejná jako u normální zdravé populace,“ uvedl dr. Hauser.

Optimalizace léčebné strategie RS

K axonálnímu poškození, které je prokazatelné magnetickou rezonancí a biomarkery, dochází již v časných stadiích RS. „Proto je na nás hledat správné léčebné strategie zejména na počátku léčby. Časná a promptní intervence při aktivním onemocnění může zásadně ovlivnit výsledky léčby. I proto je dobré, když se nová generace léků nasazuje již od samého začátku onemocnění,“ říká prof. Tjalf Ziemssen, University Hospital Carl Gustav Carus, Drážďany, Německo.

To, že včasná léčba subklinického zánětu vysoce účinnou terapií zpomaluje disabilitu, potvrzuje i sdružená analýza dat studií fáze III OPERA I a OPERA II. „Bylo jasně prokázáno, že včasné nasazení ocrelizumabu mělo za následek 57procentní snížení rizika potvrzené progrese disability (EDSS – Expanded Disability Status Scale) oproti později nasazené léčbě. Účinnější léčba, která byla zahájena dříve, ukázala signifikantní benefit,“ uvedl.

Data ze dvou studií fáze III u relabujících forem roztroušené sklerózy (OPERA I a OPERA II) ukázala, že OCR vykazoval vyšší účinnost ve srovnání s vysokými dávkami interferonu beta‑1a během dvouletého kontrolovaného období léčby. Zhruba u 80 procent pacientů na OCR se nevyskytl žádný relaps a progrese onemocnění byla výrazně nižší ve srovnání s podáváním interferonu. OCR také významně zvyšoval výskyt situace, kdy u pacienta nebyla nalezena žádná známka aktivity onemocnění (NEDA; léze v mozku, relapsy ani zhoršení disability), a to o 64 procent ve studii OPERA I a o 89 procent ve studii OPERA II ve srovnání s podáváním vysokých dávek interferonu beta‑1a (p < 0,0001 a p < 0,0001). Analýza více než šestiletých dat podávání OCR potvrzuje účinnost ve snížení ročního počtu relapsů i zpomalení trvalé progrese disability. Post hoc analýza šestiletých dat z otevřených prodloužených studií fáze III (OLE) např. ukázala, že léčba OCR snížila riziko potřeby opory při chůzi (EDSS ≥ 6) o 49 procent u pacientů s RR RS.

Nejen klinické studie, ale i RWE (real world evidence) potvrzuje benefit včasné léčby, co se týká disability i redukce rizika přechodu PP RS do sekundárně progresivní formy onemocnění (SP RS). „Po sedmi letech od začátku sledování můžeme pozorovat vysokou účinnost vysoce účinných léčiv. I v případě pacientů s PP RS ukázalo včasné nasazení léčby OCR zpomalení progrese disability. Po dobu ≥ 48 týdnů byla nižší u pacientů, kteří dostali včasnou léčbu ocrelizumabem, ve srovnání s pacienty, kterým bylo zpočátku podáno placebo. I v této skupině pacientů, u nichž dochází k častějším relapsům a je obtížněji léčitelná, můžeme pozorovat obdobný benefit léčby,“ říká prof. Ziemssen. Jak však dodává, i když máme k dispozici povzbudivá data a život by mohl být snadnější, je zde značná neshoda mezi léčebnými doporučeními a reálnou klinickou praxí.

Vysoce účinná terapie stále představuje jen menšinu léčby RR RS. Používá se pouze u 43,8 procenta pacientů s RR RS. V první linii léčby se jí dostává jen 32,3 procenta nemocných s RR RS. I podle německé studie CONFIDENCE jsou ti, kteří jsou léčeni ocrelizumabem, převážně pacienti v pokročilém stadiu onemocnění (průměrný věk pacientů 43,5 roku, doba trvání nemoci 8,68 roku, EDSS 3,0), což podle prof. Ziemssena vypovídá o tom, že moderní účinná léčba není zaváděna do klinické praxe tak, jak by si zasluhovala. Problém vidí v obtížném převodu dat z klinických studií do reálné praxe. Např. v Německu, kde jsou pacienti s RS léčeni téměř 4 000 neurology, není centrová péče, takže je mnohem obtížnější generovat rychlý přechod nových dat ze studií do klinické praxe.

Za ještě větší současný problém v klinické praxi léčby RS však považuje to, jak použít skupinová data z klinických studií a RWE v léčebné strategii na individuální úrovni. „Ačkoli máme velmi dobrá data z klinických studií i z reálné praxe, ještě nám to nepomáhá léčit individuální pacienty,“ shrnuje. prof. Ziemssen s tím, že koronavirová krize ukázala na jeden z největších problémů, kterým je, že přeceňujeme to, co se stane v blízké budoucnosti, a naopak podceňujeme dopady do budoucna.

Jak individualizovat léčbu RS

Právě individualizovaná léčba je podle prof. Tintoré tím, co si pacient nejčastěji žádá. Jak ve své přednášce na téma Jak přizpůsobit léčbu individuálnímu pacientovi připomněla, k tomu je třeba zvážit značné množství okolností:

• jednou z prvních je věk pacienta, který napoví o jeho možných rezervách,
• pohlaví, – víme, že mužské pohlaví je častěji spojeno s horší prognózou,
• roli hraje etnický původ.

Vedle neměnných faktorů jsou zde i vlivy prostředí, které je důležité zvážit, protože jde o aspekty, které pravděpodobně můžeme modifikovat:

• kouření,
• nízké množství vitaminu D, které souvisí s vyšším rizikem relapsů,
• v poslední době se stále častěji mluví o komorbiditách, jako je epilepsie, migréna nebo hyperlipidémie, které souvisejí s vyšším rizikem relapsu onemocnění i s vyšším rizikem disability.

Pro neurology jsou důležité i klinické informace, jako je fenotyp onemocnění. „Víme, že progresivní RS je obtížnější forma, ale důležitý je i počet relapsů, zejména v prvním roce nemoci. Zvážit je nutné i topografii relapsů nebo to, jak obtížně se pacient zotavuje,“ popisuje prof. Tintoré s tím, že důležitým nástrojem je i MRI, která může pomoci ukázat prognózu onemocnění, a stále důležitější roli dnes hrají i biomarkery. Dalším krokem je individuální výpočet rizika, k čemuž lze použít např. počítačový nemogram, který s vysokou pravděpodobností (77–87 %) predikuje např. individuální riziko vzniku SP RS.

„Snahou je zkombinovat všechny faktory klinické, demografické, environmentální, MRI a biomarkery dohromady ve snaze vytvořit nástroj pro výpočet rizika a zjistit prognózu pacientů na individuálním základě. Je to jedna z výzev, s nimiž se nyní potýkáme a na níž pracujeme,“ říká prof. Tintoré. Optimálním cílem je samozřejmě předejít disabilitě, která má velmi negativní dopad na kvalitu života nemocných, a to jak ve viditelných aspektech, jako je používání kompenzačních pomůcek pro usnadnění pohybu, tak v řadě dalších problémů (problémy se svěračem a kontrolou močového měchýře, bolest, poruchy spánku nebo sexuální dysfunkce), které nejsou pro okolí zřejmé, ale na kvalitu života pacientů s RS mají obrovský vliv.

V momentě posouzení prognózy jednotlivého pacienta je třeba pomoci nemocnému zvolit tu nejlepší možnost léčby. Dlouhodobé bezpečnostní profily léčby by měly být porovnány s epidemiologickými daty k posouzení reálného rizika. Nutné je balancovat účinnost léčby s dlouhodobými bezpečnostními daty té které léčby, pro což dnes máme prodloužené klinické studie a důležité informace z registrů a RWE.

Posouzení dlouhodobé bezpečnosti a epidemiologických dat ukazuje např. studie CHORDS, kde je zřejmé, že např. množství vážných infekcí u pacientů léčených ocrelizumabem zůstává nízké a konzistentní v porovnání s nemocničními infekcemi v kohortě RWE. Studie CHORDS je dvouletá studie zahrnující pacienty s relapsy, u nichž nebylo dosaženo léčebné odpovědi v předchozích DMT. „Výsledek studie ukazuje, že přes 92 procent pacientů bylo bez relapsů, 94 procent bez progrese disability po dalších 24 týdnů, u 96 procent pacientů nedošlo k rozšíření lézí. Studie dodává informace ve prospěch ocrelizumabu, který má jednoznačně pozitivní dopad na pacienty s relabující RS, u nichž dosud léčba selhávala, stejně tak jako na pacienty bez předchozí léčby. Studie obsahovala i dotazník zabývající se spokojeností pacienta s přechodem na léčbu ocrelizumabem. Bezpečnostní data byla obdobná jako v klíčové studii CHORDS. Ocrelizumab tak prokázal, že je účinným lékem jak pro pacienty s RR RS, u nichž dosud léčba selhávala, tak i jako iniciální léčba u naivních pacientů,“ uvedla v samostatné prezentaci dat studie CHORDS v rámci EAN dr. Bianca Weinstock‑Guttman, University of Buffalo, New York, USA.

Podle prof. Tintoré je třeba vést pacienty k volbě té pro ně nejlepší léčby. Tato volba může být ovlivněna např. způsobem administrace léku, ale i životním stylem pacienta nebo situací, v níž se nemocný právě nachází. „Jinak se budeme rozhodovat u staršího pacienta s komorbiditami, jinak u mladé ženy, která si přeje otěhotnět, a jinak u velmi mladého studenta, který chce studovat v zahraničí. To vše by nás mělo vést a pomoci zvolit správnou individuální léčbu. Po jejím zahájení nesmíme opomenout monitoraci, což může znamenat další zátěž pro pacienty. Hledejme tedy ten nejoptimálnější balanc,“ vyzývá prof. Tintoré.

Kontrola pokročilého onemocnění v budoucnosti

Tím, jak se ze situace s koronavirovou pandemií mohou poučit neurologové pečující o pacienty s RS, se ve své přednášce zabýval dr. Wallace Browniee, Queen Square Multiple Sclerosis Centre, London, UK. Situace koronavirové pandemie byla podle něho unikátní výzvou pro neurology pečující o pacienty s RS. Takovéto situace znamenají i nacházení nových způsobů práce.

Jedním z klíčových problémů, kterým neurologové pečující o pacienty s RS v době koronavirové infekce čelí, je co nejméně opozdit diagnostiku a zahájení DMT. Napříč Evropou i světem přitom opoždění diagnózy bylo běžné i v době před koronavirem. Proto bylo v poslední době připomínáno, že neurologové by se měli snažit vidět pacienty referované praktickým lékařem do dvou až tří týdnů a snažit se dokončit diagnostiku pacientů s podezřením na RS a zahájit management plán DMT v průběhu dalších dvou až tří týdnů. V praxi však tato doba zůstává v mnoha zemích zatím spíše snem.

Ve snaze urychlit diagnózu a co nejdříve zahájit léčbu doporučuje dr. Browniee využít příležitosti pracovat v rámci koordinovaného multidisciplinárního týmu. Péče o pacienty s RS vyžaduje péči řady zdravotnických odborností – vedle neurologů jsou to zdravotní sestry, fyzioterapeuti, psychoterapeuti atd. „Jedním z problémů, kterým v práci v takto velkém týmu čelíme, je, jak pracovat efektivně. K poučením, která nám koronavirová pandemie přinesla, patří, že týmová spolupráce může být posílena využíváním telemedicíny. Jak se totiž ukazuje, právě využívání multidisciplinárních týmů a telemedicíny může zvýšit účinnost léčby, minimalizovat zpoždění diagnostiky a zahájení terapie a zlepšit dlouhodobé výsledky léčby.

„Důležitou oblastí, kde jsme se v době koronaviru poučili, jsou infuzní terapie. Zredukování administrativy okolo terapie a snížení frekvence dávek má potenciál snížit jak klinickou zátěž, tak zátěž pro pacienta,“ vysvětluje dr. Browniee spolu s prezentací dat z observační studie CHORDS s ocrelizumabem. Ta ukazuje, že pacienti, kteří dostávali OCR v kratším trvání infuzí, tedy v čase kratším než 2,5 hodiny, nedošlo k nárůstu IRR. Tato data byla potvrzena i nedávnou randomizovanou, dvojitě zaslepenou studií ENSEMBLE‑plus, v níž pacienti na ocrelizumabu byli rozděleni na ty, kteří dostávali standardní dávkování, a ty, kteří měli infuze kratší než dvě hodiny. U obou skupin byly IRR podobné a nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Jde o zjištění, které by do budoucna mohlo vést k dalšímu snížení terapeutické zátěže.

Zdroj: MT