Přeskočit na obsah

Ocrelizumab v dalších studiích potvrzuje své vlastnosti

Cílem moderní léčby roztroušené sklerózy není jenom snížení aktivity onemocnění a redukce četnosti relapsů, ale také zpomalení progrese nemoci. Ocrelizumab, humanizovaná anti‑CD20 monoklonální protilátka usmrcující B lymfocyty zodpovědné za patogenezi roztroušené sklerózy (RS), umožňuje tyto ambice naplnit. Navíc je účinná jak u nemocných s remitentní‑relabující roztroušenou sklerózou (RR RS), tak i u pacientů s primárně progresivní formou nemoci (PP RS) – tedy u populace s dosud velmi omezenými léčebnými možnostmi. O ocrelizumabu se hovořilo také na kongresu American Academy of Neurology (AAN) ve Filadelfii v USA, kde byla představena některá nová důležitá data.



Farmakologickým vlastnostem ocrelizumabu se věnoval Stephen Hauser, MD, z University of California v Los Angeles v USA. Ten připomněl, že účinnost a bezpečnost této látky byla testována především v sérii pivotních klinických studií OPERA I a OPERA II (relabující formy RS, R RS) a dále potom ve studii ORATORIO (PP RS). Ocrelizumab se na základě výsledků z klinického testování podává v dávce 600 mg i.v. každých 24 týdnů, respektive první dávka by měla být aplikována ve dvou samostatných podáních 14 dní od sebe po 300 mg.

Data za studie II. fáze a ze studií OPERA I/II a ORATORIO byla využita k populačně farmakokinetickému modelování, v jehož rámci byly subjekty rozděleny do kvartilů dle expozice ocrelizumabu. Farmakokinetický model clearance ocrelizumabu v čase byl aplikován na jednotlivé nemocné ve vztahu k jejich tělesné hmotnosti. Jedinci s tělesnou hmotností pod 60 kg zaznamenali o 26 procent vyšší expozici než referenční 75kilový pacient, naopak nemocní s hmotností nad 90 kg měli expozici oproti referenčnímu nemocnému o 21 procent nižší. „Expozice ocrelizumabu měla vliv na účinnost léku, expozičně dependentní ale byly jenom některé parametry. Jak u nemocných s R RS (n = 941), tak PP RS (n = 482) byla proporce těch, kteří dosáhli deplece CD19+ B lymfocytů pod 5 buněk/μl, tím vyšší, čím vyšší byla expozice léku. Z hlediska roční míry relapsů (ARR) a obrazu na MRI byly všechny kvartily s ocrelizumabem účinnější než interferon β‑1a, tento efekt však nebyl závislý na expozici. Léze na MRI nebyly po léčbě jak u pacientů s R RS, tak PP RS téměř detekovatelné. Velmi důležité ale je, že ocrelizumab vyvolal masivní a vůči interferonu i placebu superiorní pozitivní vliv na progresi invalidizace po 12 a 24 týdnech, a to především v horních dvou expozičních kvartilech (R RS), respektive v horním kvartilu (PP RS). Zpomalení progrese invalidizace korelovalo s mírou deplece CD20+ B lymfocytů, která se měří pomocí koncentrace CD19+ B lymfocytů před další infuzí. Incidence nežádoucích účinků byla mezi jednotlivými kvartily podobná,“ komentoval dr. Hauser a shrnul: „Vyšší expozice ocrelizumabu a robustní deplece B lymfocytů tak může být podstatná pro kontrolu progrese invalidizace nemocných s roztroušenou sklerózou, a to bez snížení bezpečnosti přípravku. Do budoucna je tak možné, že se doporučené dávkování ocrelizumabu navýší, pro tento krok však bude potřeba více dat. I současná dávka je i podle této nové evidence schopná velmi dobře zabraňovat relapsům a redukovat léze na MRI. Léčba ocrelizumabem by měla být zahájena časně, ještě před tím, než se u pacientů rozvine významný handicap.“



Rýsuje se marker progrese?

Časné výsledky 100 nemocných z klinické studie III. fáze OBOE prezentoval na kongresu Amit Bar‑Or, MD, z University of Pennsylvania ve Filadelfii v USA. Tato práce není ukončena a dokonce stále nabírá nové participanty. „B lymfocyty hrají v patogenezi RS roli zejména v rámci aktivace T lymfocytů v periferii a jejich reaktivace v CNS. Při reaktivaci a poškození neuronů a axonů se do mozkomíšního moku uvolňují lehké řetězce neurofilament (NfL), která tak lze použít jako biomarker zánětu a aktivity onemocnění v CNS. Snížení koncentrace NfL pravděpodobně koreluje i se zpomalením progrese invalidizace,“ uvedl a pokračoval: „Koncentrace NfL v séru před zahájením léčby úzce korelovala s koncentrací v mozkomíšním moku a zároveň rostla s počtem lézí jak na T1 vážené gadolinium kontrastní MRI, tak s počtem nových nebo zvětšujících se lézí na T2 vážené MRI. Design studie OBOE počítal s podáváním ocrelizumabu v dávce 600 mg každých 24 týdnů a s rozdělením nemocných do celkem pěti větví. Data prezentovaná na kongresu AAN pocházejí ze čtyř z nich – od pacientů s R RS, u kterých byla lumbální punkce provedena při zařazení a pak v týdnu 12, 24 a 52. Kontrolní skupinu tvořila větev s odloženou léčbou.“

Také ve studii OBOE vedla léčba ocrelizumabem ke snížení nových nebo zvětšujících se lézí na T2 vážené MRI a k nízkému počtu lézí na gadolinium kontrastní T1 vážené MRI, výsledky byly konzistentní s efektem ve studiích OPERA I a II a po léčbě byl celkový počet lézí na MRI minimální. Ocrelizumab zároveň signifikantně redukoval koncentrace NfL jak v mozkomíšním moku, tak v séru, a to již 12 týdnů od prvního podání, v kontrolní větvi podobný efekt pozorován nebyl. Léčba ocrelizumabem snížila koncentraci NfL v séru o 13,1 procenta, 18,6 procenta a 30,8 procenta a v mozkomíšním moku o 24,5 procenta, 40 procent a 54,7 procenta v týdnech 12, 24 a 52, a tím pravděpodobně došlo i k omezení poškození neuronů. Látka měla časný a perzistentní účinek na snížení počtu B lymfocytů v mozkomíšním moku, a snižovala tak potenciální akumulaci buněk imunitního systému v kompartmentu CNS. Koncentrace B lymfocytů v mozkomíšním moku se snížila o 85,5 procenta, 84,8 procenta a 94 procent. Koncentrace T lymfocytů v mozkomíšním moku se snížila asi o 60 procent, statistické signifikance ale dosáhla jen v týdnu 12 a snížila se u mnoha, ale ne u všech nemocných. Do budoucna se ze studie OBOE očekávají další data, zařazení pacienti budou v extenzi sledováni po dobu celkem pěti let a dostupné budou také výsledky nemocných s PP RS. „Ve studijní populaci nemocných s R RS jsme pozorovali rapidní snížení koncentrace NfL jak v séru, tak i v mozkomíšním moku. Tento marker tak půjde potenciálně použít jako časný zástupný marker progrese invalidizace ještě předtím, než se objeví klinicky manifestované a ne vždy vratné změny. Vzhledem k dobré korelaci mezi koncentrací v séru a mozkomíšním moku by k dlouhodobému sledování nemocných a monitoraci jejich léčby mohl stačit odběr krve, tento postup ale musí být do budoucna validován v dalších klinických studiích,“ komentoval dr. Bar‑Or.



Ocrelizumab je bezpečný a komfortní pro pacienty

Roční data z prozatímní analýzy studie fáze IIIb CHORDS představil Thomas Leist, MD, PhD, z Jefferson University ve Filadelfii v USA. Tato práce hodnotila účinnost a bezpečnost ocrelizumabu u nemocných s RR RS se suboptimální odpovědí na jednu až tři předchozí linie chorobu modifikujících léčiv (DMTs). „Ocrelizumab měl v této předléčené populaci 608 pacientů v průměrném věku 37,2 roku signifikantní vliv na prevenci relapsů a zpomalení progrese onemocnění v týdnu 48, tedy v polovině plánovaného celkového období. Suboptimální odpověď k předchozí léčbě byla definována jako alespoň jeden klinický relaps či nová nebo zvětšující se léze na MRI mozku. Většina nemocných byla v minulosti léčena glatiramer acetátem (30,8 %), dimethyl fumarátem (28,8 %), fingolimodem (15,1 %) nebo teriflunomidem (9 %). Ocrelizumab je ve studii CHORDS podáván standardně, tedy každých 24 týdnů. Ve sledovaném období 92,6 procenta pacientů ze studijní populace nezaznamenalo žádný klinický relaps a ARR byla jenom 0,065. Žádné aktivní zánětlivé léze na T1 vážené MRI nebyly pozorovány u 96,1 procenta pacientů ze souboru a nové nebo zvětšující léze na T2 vážené MRI se neobjevily u téměř dvou třetin (61,6 %) pacientů. U 94,5 procenta subjektů nedošlo k progresi invalidizace. Většinu participantů (54,5 %) nepostihla žádná léze, relaps nebo progrese. Bezpečnostní data byla konzistentní s daty z pivotních studií a léčbu předčasně ukončilo jen 3,9 procenta subjektů, většinou kvůli těhotenství nebo nežádoucím účinkům, úmrtí zaznamenáno nebylo,“ komentoval a doplnil: „Subpopulaci nemocných ze studie CHORDS, kterým byl ocrelizumab podáván v infuzích s krátkou aplikační dobou, sledovala analýza nežádoucích účinků, prezentovaná na tomto setkání jako poster od Vollmer et al. Tento postup je praktičtější a mohl by vést k lepší adherenci nemocných. Většině subjektů byla zkrácená infuze podána během 2,5 hodiny. Infuzní reakce se objevily u 12,4 procenta z nich, vždy se ale jednalo o grade 1 a 2. Ocrelizumab je tak nejenom vysoce účinný a relativně bezpečný, díky podávání jen jednou za necelý půlrok je pro pacienty také velmi komfortní. K tomu by potenciálně mohla přispět i právě zkrácená doba podávání infuze.“

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Omluvit se

28. 11. 2023

Jestliže člověk provede druhému člověku cokoli, co ho poškozuje, měl by to napravit, chce‑li udržet vztah. Jedním ze způsobů nápravy je omluva. V…