Ocrelizumab v dalších studiích potvrzuje své vlastnosti

Cílem moderní léčby roztroušené sklerózy není jenom snížení aktivity onemocnění a redukce četnosti relapsů, ale také zpomalení progrese nemoci. Ocrelizumab, humanizovaná anti‑CD20 monoklonální protilátka usmrcující B lymfocyty zodpovědné za patogenezi roztroušené sklerózy (RS), umožňuje tyto ambice naplnit. Navíc je účinná jak u nemocných s remitentní‑relabující roztroušenou sklerózou (RR RS), tak i u pacientů s primárně progresivní formou nemoci (PP RS) – tedy u populace s dosud velmi omezenými léčebnými možnostmi. O ocrelizumabu se hovořilo také na kongresu American Academy of Neurology (AAN) ve Filadelfii v USA, kde byla představena některá nová důležitá data.

Farmakologickým vlastnostem ocrelizumabu se věnoval Stephen Hauser, MD, z University of California v Los Angeles v USA. Ten připomněl, že účinnost a bezpečnost této látky byla testována především v sérii pivotních klinických studií OPERA I a OPERA II (relabující formy RS, R RS) a dále potom ve studii ORATORIO (PP RS). Ocrelizumab se na základě výsledků z klinického testování podává v dávce 600 mg i.v. každých 24 týdnů, respektive první dávka by měla být aplikována ve dvou samostatných podáních 14 dní od sebe po 300 mg.

Data za studie II. fáze a ze studií OPERA I/II a ORATORIO byla využita k populačně farmakokinetickému modelování, v jehož rámci byly subjekty rozděleny do kvartilů dle expozice ocrelizumabu. Farmakokinetický model clearance ocrelizumabu v čase byl aplikován na jednotlivé nemocné ve vztahu k jejich tělesné hmotnosti. Jedinci s tělesnou hmotností pod 60 kg zaznamenali o 26 procent vyšší expozici než referenční 75kilový pacient, naopak nemocní s hmotností nad 90 kg měli expozici oproti referenčnímu nemocnému o 21 procent nižší. „Expozice ocrelizumabu měla vliv na účinnost léku, expozičně dependentní ale byly jenom některé parametry. Jak u nemocných s R RS (n = 941), tak PP RS (n = 482) byla proporce těch, kteří dosáhli deplece CD19+ B lymfocytů pod 5 buněk/μl, tím vyšší, čím vyšší byla expozice léku. Z hlediska roční míry relapsů (ARR) a obrazu na MRI byly všechny kvartily s ocrelizumabem účinnější než interferon β‑1a, tento efekt však nebyl závislý na expozici. Léze na MRI nebyly po léčbě jak u pacientů s R RS, tak PP RS téměř detekovatelné. Velmi důležité ale je, že ocrelizumab vyvolal masivní a vůči interferonu i placebu superiorní pozitivní vliv na progresi invalidizace po 12 a 24 týdnech, a to především v horních dvou expozičních kvartilech (R RS), respektive v horním kvartilu (PP RS). Zpomalení progrese invalidizace korelovalo s mírou deplece CD20+ B lymfocytů, která se měří pomocí koncentrace CD19+ B lymfocytů před další infuzí. Incidence nežádoucích účinků byla mezi jednotlivými kvartily podobná,“ komentoval dr. Hauser a shrnul: „Vyšší expozice ocrelizumabu a robustní deplece B lymfocytů tak může být podstatná pro kontrolu progrese invalidizace nemocných s roztroušenou sklerózou, a to bez snížení bezpečnosti přípravku. Do budoucna je tak možné, že se doporučené dávkování ocrelizumabu navýší, pro tento krok však bude potřeba více dat. I současná dávka je i podle této nové evidence schopná velmi dobře zabraňovat relapsům a redukovat léze na MRI. Léčba ocrelizumabem by měla být zahájena časně, ještě před tím, než se u pacientů rozvine významný handicap.“

Rýsuje se marker progrese?

Časné výsledky 100 nemocných z klinické studie III. fáze OBOE prezentoval na kongresu Amit Bar‑Or, MD, z University of Pennsylvania ve Filadelfii v USA. Tato práce není ukončena a dokonce stále nabírá nové participanty. „B lymfocyty hrají v patogenezi RS roli zejména v rámci aktivace T lymfocytů v periferii a jejich reaktivace v CNS. Při reaktivaci a poškození neuronů a axonů se do mozkomíšního moku uvolňují lehké řetězce neurofilament (NfL), která tak lze použít jako biomarker zánětu a aktivity onemocnění v CNS. Snížení koncentrace NfL pravděpodobně koreluje i se zpomalením progrese invalidizace,“ uvedl a pokračoval: „Koncentrace NfL v séru před zahájením léčby úzce korelovala s koncentrací v mozkomíšním moku a zároveň rostla s počtem lézí jak na T1 vážené gadolinium kontrastní MRI, tak s počtem nových nebo zvětšujících se lézí na T2 vážené MRI. Design studie OBOE počítal s podáváním ocrelizumabu v dávce 600 mg každých 24 týdnů a s rozdělením nemocných do celkem pěti větví. Data prezentovaná na kongresu AAN pocházejí ze čtyř z nich – od pacientů s R RS, u kterých byla lumbální punkce provedena při zařazení a pak v týdnu 12, 24 a 52. Kontrolní skupinu tvořila větev s odloženou léčbou.“

Také ve studii OBOE vedla léčba ocrelizumabem ke snížení nových nebo zvětšujících se lézí na T2 vážené MRI a k nízkému počtu lézí na gadolinium kontrastní T1 vážené MRI, výsledky byly konzistentní s efektem ve studiích OPERA I a II a po léčbě byl celkový počet lézí na MRI minimální. Ocrelizumab zároveň signifikantně redukoval koncentrace NfL jak v mozkomíšním moku, tak v séru, a to již 12 týdnů od prvního podání, v kontrolní větvi podobný efekt pozorován nebyl. Léčba ocrelizumabem snížila koncentraci NfL v séru o 13,1 procenta, 18,6 procenta a 30,8 procenta a v mozkomíšním moku o 24,5 procenta, 40 procent a 54,7 procenta v týdnech 12, 24 a 52, a tím pravděpodobně došlo i k omezení poškození neuronů. Látka měla časný a perzistentní účinek na snížení počtu B lymfocytů v mozkomíšním moku, a snižovala tak potenciální akumulaci buněk imunitního systému v kompartmentu CNS. Koncentrace B lymfocytů v mozkomíšním moku se snížila o 85,5 procenta, 84,8 procenta a 94 procent. Koncentrace T lymfocytů v mozkomíšním moku se snížila asi o 60 procent, statistické signifikance ale dosáhla jen v týdnu 12 a snížila se u mnoha, ale ne u všech nemocných. Do budoucna se ze studie OBOE očekávají další data, zařazení pacienti budou v extenzi sledováni po dobu celkem pěti let a dostupné budou také výsledky nemocných s PP RS. „Ve studijní populaci nemocných s R RS jsme pozorovali rapidní snížení koncentrace NfL jak v séru, tak i v mozkomíšním moku. Tento marker tak půjde potenciálně použít jako časný zástupný marker progrese invalidizace ještě předtím, než se objeví klinicky manifestované a ne vždy vratné změny. Vzhledem k dobré korelaci mezi koncentrací v séru a mozkomíšním moku by k dlouhodobému sledování nemocných a monitoraci jejich léčby mohl stačit odběr krve, tento postup ale musí být do budoucna validován v dalších klinických studiích,“ komentoval dr. Bar‑Or.

Ocrelizumab je bezpečný a komfortní pro pacienty

Roční data z prozatímní analýzy studie fáze IIIb CHORDS představil Thomas Leist, MD, PhD, z Jefferson University ve Filadelfii v USA. Tato práce hodnotila účinnost a bezpečnost ocrelizumabu u nemocných s RR RS se suboptimální odpovědí na jednu až tři předchozí linie chorobu modifikujících léčiv (DMTs). „Ocrelizumab měl v této předléčené populaci 608 pacientů v průměrném věku 37,2 roku signifikantní vliv na prevenci relapsů a zpomalení progrese onemocnění v týdnu 48, tedy v polovině plánovaného celkového období. Suboptimální odpověď k předchozí léčbě byla definována jako alespoň jeden klinický relaps či nová nebo zvětšující se léze na MRI mozku. Většina nemocných byla v minulosti léčena glatiramer acetátem (30,8 %), dimethyl fumarátem (28,8 %), fingolimodem (15,1 %) nebo teriflunomidem (9 %). Ocrelizumab je ve studii CHORDS podáván standardně, tedy každých 24 týdnů. Ve sledovaném období 92,6 procenta pacientů ze studijní populace nezaznamenalo žádný klinický relaps a ARR byla jenom 0,065. Žádné aktivní zánětlivé léze na T1 vážené MRI nebyly pozorovány u 96,1 procenta pacientů ze souboru a nové nebo zvětšující léze na T2 vážené MRI se neobjevily u téměř dvou třetin (61,6 %) pacientů. U 94,5 procenta subjektů nedošlo k progresi invalidizace. Většinu participantů (54,5 %) nepostihla žádná léze, relaps nebo progrese. Bezpečnostní data byla konzistentní s daty z pivotních studií a léčbu předčasně ukončilo jen 3,9 procenta subjektů, většinou kvůli těhotenství nebo nežádoucím účinkům, úmrtí zaznamenáno nebylo,“ komentoval a doplnil: „Subpopulaci nemocných ze studie CHORDS, kterým byl ocrelizumab podáván v infuzích s krátkou aplikační dobou, sledovala analýza nežádoucích účinků, prezentovaná na tomto setkání jako poster od Vollmer et al. Tento postup je praktičtější a mohl by vést k lepší adherenci nemocných. Většině subjektů byla zkrácená infuze podána během 2,5 hodiny. Infuzní reakce se objevily u 12,4 procenta z nich, vždy se ale jednalo o grade 1 a 2. Ocrelizumab je tak nejenom vysoce účinný a relativně bezpečný, díky podávání jen jednou za necelý půlrok je pro pacienty také velmi komfortní. K tomu by potenciálně mohla přispět i právě zkrácená doba podávání infuze.“

Zdroj: MT