Od běžného k vzácnému – diagnostická roadshow po republice

V polovině března proběhl první odborný seminář z cyklu Roadshow „Od běžného k vzácnému“, pořádaný společností MEDICAL TRIBUNE CZ ve spolupráci s II. interní klinikou 1. LF UK a VFN v Praze. Diskusní semináře, které proběhnou letos i na dalších místech České republiky, jsou zaměřeny na správné postupy v diagnostice běžných i vzácných kardiovaskulárních onemocnění s akcentem na správné a časné stanovení diagnózy – jen tak je totiž možné včas zahájit léčbu, z níž pacient skutečně profituje.

Prezentace v podání předních českých kardiologů prof. MUDr. Aleše Linharta, DrSc., přednosty II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha, prof. MUDr. Tomáše Palečka, Ph.D., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha a prof. MUDr. Filipa Málka, Ph.D., z Kardiologické kliniky 1. LF UK a Nemocnice Na Homolce Praha byly obohaceny o dvě videa pacientů – s Fabryho chorobou a s hypertrofickou kar­dio­myo­pa­tií (HCM). Třetí video umožnilo účastníkům semináře nahlédnout do ordinace prof. Palečka a stát se svědky správně provedeného ultrazvukového vyšetření srdce včetně ukázky Valsalvova manévru u pacienta s HCM.

Priority Národního kardiovaskulárního plánu

Prof. Linhart uvítal účastníky na svém pracovišti, které se vzácným onemocněním věnuje velmi intenzivně. Připomněl, že v rámci České republiky je právě zde jediné centrum pro diagnostiku a léčbu Fabryho choroby, dále centrum pro srdeční amyloidózu, kardiomyopatie, myokarditidy a plicní hypertenzi. Zvyšování povědomí o těchto chorobách, zpřesňování diagnostiky a časné stanovení diagnózy znamená větší šanci pacientů na zlepšení jejich kvality života a prognózy.

„V kontextu péče o pacienty s onemocněním srdce je třeba zmínit nový Národní kardiovaskulární plán. Původní plán, který připravila Česká kardiologická společnost v roce 2013, obstál a díky němu máme velmi dobře fungující síť komplexních kardiovaskulárních center, jež poskytují péči o nejtěžší pacienty. Tento plán byl velmi úspěšný, protože umožnil efektivní organizaci akutní kardiologické péče a dosažení excelentních výsledků v léčbě akutního infarktu myokardu a hospitalizační a jednoměsíční mortality. Na druhou stranu se ale musíme přizpůsobit tomu, čemu nás vystavuje současný svět. Mění se epidemiologie kardiovaskulárních onemocnění, přibývá srdečního selhání a ubývá nemocných s infarktem myokardu,“ doplnil prof. Linhart a pokračoval: „Počet pacientů se srdečním selháním dramaticky narůstá a předpokládá se, že v roce 2040 by v Česku mohlo být 900 000 pacientů, pokud problém nebude aktivně řešen.“ I proto vznikla potřeba vytvořit Národní kardiovaskulární plán, který se zabývá různými aspekty kardiologické péče a dotýká se, což je mimořádně důležité, i vzdělávacích programů a kardiovaskulární prevence. Prevence znamená také časný a efektivní záchyt vzácnějších onemocnění s možností vše posunout na kvalitativně novou úroveň. Chystaná změna ve struktuře preventivních prohlídek u praktických lékařů nabídne pacientům možnost EKG vyšetření už poměrně v mladém věku a také vyšetření některých důležitých biomarkerů. „Věřím, že se nám podaří zachytit jak vzácné diagnózy, tak i pacienty se srdečním selháním včas a budeme schopni jim poskytnout odpovídající péči,“ zdůraznil prof. Linhart. „Taková péče je dominantně založena na péči ambulantní, ale navazuje na ni akutní a vysoce specializovaná péče v kardiovaskulárních centrech, která se budou starat i o pacienty se vzácnými diagnózami. Centralizace expertizy péče tvoří páteř kardiovaskulárního plánu.“ V současné době je v České republice velmi efektivní pokrytí centry vysoce specializované komplexní kardiovaskulární péče a center kardiovaskulární péče. Pracovní skupina pro choroby myokardu a perikardu vytyčila jako první cíl péči o kardiomyopatie. V rámci kardiocenter by mělo v první linii vzniknout deset center pro kardiomyopatie, jedno centrum pro Fabryho chorobu a čtyři až pět center pro srdeční amyloidózu.

Prof. Linhart poukázal i na nárůst nemocí oběhové soustavy a řekl, že každoročně se zvyšuje počet pacientů, kteří navštíví kardiology. Na sto obyvatel připadá každý rok asi 35 návštěv v kardiologické ambulanci. Vzrůstající prevalence je patrná u srdečního selhání, kdy v rámci této diagnózy jsou zastoupeni i pacienti s kardiomyopatiemi, kteří se budou podílet na nárůstu během následujících let. I kardiomyopatie vykazují vzrůstající trend, což je ale spíše způsobeno zlepšováním jejich diagnostiky. Populačně poměrně častým onemocněním je hypertrofická kardiomyopatie (HCM), podjednotka skupiny kardiomyopatií. Stanovení její diagnózy je poměrně jednoduché, protože stačí stanovit tloušťku myokardu nad 15 mm v jakémkoli segmentu a vyloučit pacienty s hemodynamickou příčinou (aortální stenóza, špatně kontrolovaná hypertenze a atletické srdce). Zbude tak spektrum HCM, které obsahuje nejenom klasickou sarkomerickou HCM, ale i některé velmi specifické choroby, které jsou dnes léčitelné. Jedná se především o amyloidózu (zejména transthyretinovou amyloidózu) a dále některá lysozomální onemocnění, jako je Fabryho choroba. „Pacienty s HCM dnes rutinně geneticky testujeme, včetně genu GLA, který kóduje Fabryho chorobu, respektive alfa‑galaktosidázu A, jejíž deficit tvoří podklad Fabryho choroby,“ dodal k diagnostice Fabryho choroby prof. Linhart a řekl, že jsou k dispozici také kity suché krevní kapky, které lze ke stanovení koncentrace alfa‑galaktosidázy A použít.

Fabryho choroba se umí dobře skrývat

Podle prof. Linharta mají lékaři tendenci tzv. házet pacienty do jednoho koše. HCM, ale ani srdeční selhání (HF) není u řady pacientů finální diagnózou. Analýza populace pacientů s původně stanovenou diagnózou HCM v ČR ukázala, že jedno procento z nich mělo Fabryho chorobu. Tito pacienti si nicméně nesli „nálepku“ HCM, ačkoli mohli být již nějaký čas správně diagnostikováni a léčeni.

Moderní metody zobrazování, především magnetická rezonance, jsou velmi přínosné při diferenciální diagnostice vzácnějších chorob. Magnetická rezonance dokáže od sebe velmi dobře odlišit právě například Fabryho chorobu nebo srdeční amyloidózu a k dispozici jsou i další metody, jako je DPD scintigrafie. Na pacienty s kardiomyopatií je třeba se dívat komplexně, protože řada z nich má i extrakardiální postižení (ledvin, centrálního nervového systému, očí, muskuloskeletálního systému). „Zároveň se kardiolog stává genetikem, protože se jedná o hereditární onemocnění. Opíráme se i o biochemii, kdy kromě základních parametrů, jako je stanovení NT‑proBNP a srdečních troponinů, které predikují prognózu pacientů s kardiomyopatiemi, používáme i specifické testy k posouzení extrakardiálního postižení. Pro diagnostiku Fabryho choroby máme i specifické diagnostické postupy, jako je stanovení enzymu alfa‑galaktosidázy A, tzv. lysoGb3, což je specifický marker. Nakonec tady stojí genetika a endomyokardiální biopsie, která pomáhá všude tam, kde nelze pomocí neinvazivních diagnostických postupů dospět k finální diagnóze. Fabryho choroba je v řadě případů multisystémová a je třeba, abychom se stali experty v každé z těch oblastí,“ uvedl k problematice Fabryho choroby prof. Linhart a uzavřel své sdělení s tím, že věří v naplnění vize Národního kardiovaskulárního plánu, tedy aby se každému pacientovi dostalo optimální péče a optimální prevence, a to bez ohledu na to, odkud pochází; stále ale platí, že centralizace péče je nezbytná.

Hypertrofická kardiomyopatie – až polovina pacientů je asymptomatická

Problematice diagnostiky HCM se ve svém příspěvku věnoval prof. Paleček. Uvedl, že klinická diagnóza se podle doporučení Evropské kardiologické společnosti z roku 2023 stanovuje na základě přítomnosti tloušťky stěny levé komory minimálně 15 mm v jednom nebo více segmentech pomocí jakékoli zobrazovací metody při současné absenci jiné příčiny hypertrofie. Při přítomnosti genetické poruchy nebo jiného důvodu pro silné klinické podezření se připouští i nižší stupeň zesílení stěny (13–14 mm), v těchto případech diagnóza HCM vyžaduje vyhodnocení dalších parametrů zahrnujících rodinnou anamnézu, nekardiální příznaky, abnormality EKG, laboratorní testy a multimodální zobrazování srdce. Jedná se o onemocnění se značnou fenotypickou a genotypickou heterogenitou. Ve většině případů jsou genetickým podkladem mutace v genech kódujících strukturu sarkomerických proteinů a přenos choroby je typicky autozomálně dominantní (tzv. sarkomerická HCM). Extenzivní genetický screening ale nedokáže příčinnou mutaci genu sarkomerického proteinu identifikovat u 30–40 procent jedinců. Zde se může jednat buď o sarkomerickou kardiomyopatii na podkladě dosud nepoznané a nepopsané mutace, nebo o tzv. nesarkomerickou formu HCM, která je také podmíněna geneticky, ale mutace postihuje gen pro jiné než sarkomerické proteiny. Nejčastějšími typy nesarkomerických kardiomyopatií, s nimiž se lze setkat v dospělosti, jsou srdeční amyloidóza, Fabryho choroba, méně často Danonova choroba a mitochondriopatie. Diagnostika HCM je komplexní a patří k ní pečlivá anamnéza (včetně rodinné), fyzikální vyšetření (i nekardiální příznaky), EKG, vyšetření pomocí zobrazovacích metod (echokardiografie, MRI, ev. nukleární techniky), laboratorní a genetické vyšetření.

„Hovoříme‑li o klinických manifestacích HCM, je dobré si uvědomit, že minimálně polovina jedinců je asymptomatických nebo minimálně symptomatických a jsou diagnostikováni v podstatě náhodně v rámci preventivní prohlídky nebo screeningových programů,“ upozornil prof. Paleček. HCM má různé klinické scénáře – symptomy obstruktivní nebo neobstruktivní formy, end‑stage fáze, fibrilaci síní a náhlou smrt. V tomto kontextu prof. Paleček zdůraznil význam EKG vyšetření, a to zejména u asymptomatických jedinců, u kterých to může být první patologický nález (přičemž ale asi 5 % pacientů s HCM může mít normální EKG). Echokardiografie je při screeningu a diagnostice HCM základní metodou, ideální pro hodnocení zesílení stěn levé komory je magnetická rezonance. A tím, co echokardiografie „vůbec neumí“, je tkáňová charakteristika myokardu – to je suverénní záležitost magnetické rezonance.

Velmi podstatnou součástí diagnostického algoritmu je detekce obstrukce levé komory. Ta se většinou vyskytuje ve výtokovém traktu levé komory (LVOT), přítomna ale může být také nitrokomorově. Přítomnost klidové nebo provokované obstrukce má přitom zásadní vliv na výběr vhodné léčby. Dynamická obstrukce LVOT je definována přítomností gradientu alespoň 30 mm Hg, jako významná obstrukce se označuje gradient nad 50 mm Hg. „Z praktického hlediska je důležité, že v klidu detekujeme obstrukce asi u 30 procent jedinců, kdežto při provokaci, ať už Valsalvovým manévrem, či zátěžovou echokardiografií, je to až u 70 procent jedinců,“ zdůraznil prof. Paleček. „Identifikace pacientů s obstrukcí, zejména těch výrazně symptomatických, je nesmírně důležitá, protože zejména tito jedinci mohou profitovat z farmakologických i nefarmakologických intervencí se zlepšením prognózy i kvality života,“ vyzdvihl význam hodnocení obstrukce u HCM.

V komplexním hodnocení pacientů s HCM hraje významnou roli stratifikace rizika náhlé smrti. Evropská doporučení z roku 2014 se zakládají na výpočtu absolutního rizika náhlé srdeční smrti v nadcházejících pěti letech. Po zadání parametrů (věk, tloušťka mezikomorového septa, velikost levé síně, maximální LVOT, výskyt náhlého úmrtí v rodině, synkopa a výskyt nesetrvalé komorové tachykardie) do kalkulátoru je vypočítáno procentuální riziko náhlé srdeční smrti i s doporučením případné implantace ICD.

Srdeční selhání – konečná stanice?

„Prakticky každé kardiovaskulární onemocnění v určité fázi vede k srdečnímu selhání. A jak víme, v tomto bodě se pacientovi výrazně zhoršuje kvalita života a prognóza. Naší snahou proto musí být co nejrychlejší diagnostika a efektivní léčba,“ uvedl svou přednášku prof. Málek a dodal, že pacient má strukturální nebo funkční srdeční onemocnění, které způsobuje symptomy (např. dušnost, únavu, otoky) nebo objektivní známky srdeční insuficience.

Klasifikace HF podle ejekční frakce levé komory (EF) je klasifikace umělá, která je ale důležitá pro usnadnění diagnostiky a výběru terapie. Guidelines uvádějí tři klasické kategorie, tj. snížená EF (< 40 %), mírně snížená EF (40–49 %) a zachovaná EF (> 50 %). Nově se objevuje kategorie zlepšené EF. „Co to znamená? Pokud jsme pacienta léčili a jeho ejekční frakce se zlepšila alespoň o 10 procent na hodnotu nad 40 procent, řadíme ho do této skupiny. To ukazuje, že moderní léčba má smysl a dokáže zlepšit srdeční funkci. Tato nová kategorie se zřejmě objeví v příštích guidelines,“ vysvětlil prof. Málek.

Guidelines z pera ESC pro diagnostiku a léčbu HF z roku 2021 uvádějí algoritmus, který vychází z anamnestických ukazatelů, fyzikálního vyšetření a pomocných metod, např. EKG. Jeho důležitou součástí je i etiologická diagnostika, která umožní zvolit optimální léčbu. Pacient často nepřijde s diagnózou „srdeční selhání“, ale s nespecifickými příznaky. „Naší úlohou je zjistit, co je příčinou. Může to být například ischemická choroba srdeční, hypertenze, kardiomyopatie, ale i některá vzácnější onemocnění srdce,“ zdůraznil prof. Málek.

Etiologie HF podle jednotlivých kategorií EF se mírně liší. Nejčastější příčinou HF se sníženou EF (HFrEF) nadále zůstává ischemická choroba srdeční, zejména u pacientů po infarktu myokardu. Druhou nejčastější příčinou jsou kardiomyopatie. U HF se zachovanou EF (HFpEF) je častější příčinou arteriální hypertenze nebo fibrilace síní. Skupina s mírně sníženou EF (HFmrEF) je etiologicky blíže skupině pacientů se sníženou EF. Mezi další příčiny HF patří amyloidóza, sarkoidóza, Fabryho choroba a HCM, která se může manifestovat všemi fenotypy podle EF. Poměrně častou a narůstající populací jsou v současné době nemocní, kteří podstupují léčbu nádorového onemocnění.

Správná diagnostika HF zahrnuje kombinaci klinických, zobrazovacích a laboratorních metod. Při diagnostice HF je velmi důležitá EKG, protože má vysokou negativní prediktivní hodnotu. Další cennou diagnostickou metodou je echokardiografie, dále je k dispozici selektivní koronarografie, magnetická rezonance, SPECT, PET CT a CT AG. Nesmí se ale zapomínat na běžné vyšetřovací metody, jako je rtg hrudníku, zátěžové testy, spiroergometrie, 6MWT a laboratorní testy (důležité je vyšetření hormonů štítné žlázy a stanovení srdečního troponinu). Ve výzkumu jsou i nové biomarkery kardiovaskulární remodelace a myofibrózy, případně ­zánětu.

„A proč jsou tak důležité natriuretické peptidy?“ Tuto otázku položil prof. Málek v závěru svého sdělení. „Tyto biomarkery nám pomáhají nejen v diagnostice, ale mají velký význam pro prognózu onemocnění a vedení léčby.“ Srdce je endokrinní orgán, který je schopen produkovat natriuretické peptidy, které jsou uloženy ve formě prohormonu v kardiomyocytech, zejména srdečních komor. Největším stimulem pro uvolnění tohoto hormonu je zvýšení napětí ve stěně srdečních komor, zejména komory levé. Po uvolnění prohormonu natriuretického peptidu typu B (BNP) dochází k jeho sekreci a štěpení na dva fragmenty, tedy biologicky aktivní BNP a N‑terminální fragment natriuretického propeptidu typu B, NT‑proBNP. V současné době se doporučuje stanovovat NT‑proBNP, protože je stabilní pro laboratorní diagnostiku, kdežto BNP je do 20 minut degradován aktivními vazopetidázami. Stanovení natriuretických peptidů má vysokou negativní prediktivní hodnotu a je důležité i při diferenciální diagnostice. Například u pacienta s dušností, který má normální NT‑proBNP, je prakticky vyloučena diagnóza srdečního onemocnění. Je třeba si uvědomit, že řada klinických stavů zvyšuje NT‑proBNP a koncentrace natriuretických peptidů, ať už jsou to příčiny kardiální, nebo ne­kar­diál­ní. Z kardiálních příčin je to například jakýkoli zásah do myokardu, rozsáhlý infarkt myokardu, plicní embolie, kardiomyopatie, arytmie, operace na srdci a další stavy. Z nekardiálních příčin lze mimo jiné uvést ischemické mozkové příhody, renální dysfunkci, anémii, paraneoplastické syndromy a CHOPN. Naopak snížení hodnot natriuretických peptidů je patrné v průběhu efektivní terapie. „Natriuretické peptidy nám poskytují při diagnostice srdečního selhání neocenitelnou pomoc a měly by se stát standardem vyšetřování,“ uzavřel prof. Málek.