Od běžného ke vzácnému v kazuistikách – hypertrofická kardiomypatie
Roadshow „Od běžného ke vzácnému“, která proběhla v loňském roce ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze, Fakultní nemocnici v Hradci Králové a Fakultní nemocnici v Plzni, se zaměřila na srdeční selhání, hypertrofickou kardiomyopatii a Fabryho chorobu. Vedle teoretických přehledů přinesla také řadu praktických sdělení reflektujících klinickou realitu. Závěrečné setkání celého cyklu regionálních seminářů o běžných i vzácných kardiovaskulárních chorobách, které společnost MEDICAL TRIBUNE CZ uspořádala formou online streamu, bylo zaměřeno více prakticky. Témata srdečního selhání, hypertrofické kardiomyopatie a Fabryho choroby v kazuistikách ilustrovala úskalí diagnostiky, terapeutického rozhodování i mezioborové spolupráce. Své klinické zkušenosti s léčbou hypertrofické kardiomyopatie prostřednictvím pečlivě vybraných kazuistik sdílel doc. MUDr. Jiří Bonaventura, Ph.D., Kardiologická klinika 2. LF UK a FN Motol a Homolka.
Kazuistika 1
První ze dvou kazuistik ilustrovala nejen význam přesné diagnostiky u hypertrofické kardiomyopatie (HCM), ale také přínos cílené terapie inhibitorem myosinu, která může u vybraných pacientů zásadně změnit klinický průběh onemocnění. Pacientem je v tomto případě muž, nyní 30letý, bez významné rodinné anamnézy i bez relevantní osobní anamnézy. Jeho onemocnění bylo zachyceno již v adolescenci, a to náhodně při fyzikálním vyšetření provedeném z jiného důvodu. Auskultačně byl zjištěn výrazný systolický šelest nad prekordiem a následné echokardiografické vyšetření prokázalo výrazné ztluštění myokardu v oblasti interventrikulárního septa.
Stanovení správné diagnózy
HCM je pouze jednou z řady příčin hypertrofie myokardu, mezi něž patří také hemodynamické příčiny, infiltrativní onemocnění nebo střádavé choroby. Rozlišení těchto jednotek má zásadní terapeutické i prognostické důsledky.
U tohoto pacienta byla po komplexním diagnostickém vyšetření včetně genetického testování potvrzena typická sarkomerická forma HCM, konkrétně mutace v genu pro MYBPC3.
Přesné měření tloušťky myokardu
Měření maximální tloušťky myokardu může být výrazně variabilní. I u naprosto identických pacientů a kompletních datasetů se hodnoty liší jak při echokardiografickém vyšetření, tak při magnetické rezonanci srdce. Tato variabilita může být značná a má zásadní implikace pro diagnostiku i pro rizikovou stratifikaci náhlé srdeční smrti, protože maximální tloušťka myokardu levé komory je jedním z hlavních rizikových faktorů.
U pacienta byla pomocí multimodální diagnostiky potvrzena přítomnost masivní hypertrofie levé komory, s maximem anterolaterálně. MRI navíc odhalila mírně výrazné pozdní sycení gadoliniem, což spolu s nesetrvalými komorovými tachykardiemi na ambulantním EKG představovalo třetí rizikový faktor náhlé srdeční smrti. Pacient souhlasil s implantací ICD.
Několik let se cítil dobře, ale v roce 2016 začal udávat námahovou dušnost a kontrolní vyšetření prokázala progresi hypertrofie s maximální tloušťkou stěny 41 mm a nově vzniklou významnou obstrukci výtokového traktu levé komory.
Lokalizace obstrukce
Dalším důležitým bodem při diagnostice a léčbě je přesné určení lokalizace obstrukce. Specifická léčba inhibitorem myosinu není v současnosti indikována pro midventrikulární obstrukci a je určena pouze pro symptomatické pacienty s obstrukcí ve výtokovém traktu levé komory. U těchto pacientů je léčba obvykle velmi účinná.
EKG jako biomarker
Není bez zajímavosti, že léčba inhibitory myosinu vede k významným změnám na EKG, od zúžení QRS komplexu po rezoluci ST elevací a depresí. EKG tak může sloužit jako biomarker remodelace levé komory a změn na elektrické úrovni myokardu.
Terapie dle guidelines, dle dostupnosti a individualizovaná specifická terapie
U tohoto symptomatického pacienta s obstrukční HCM byla v souladu s evropskými doporučeními zahájena léčba betablokátorem (metoprolol), který byl titrován na maximální tolerovanou dávku 150 mg denně. Invazivní řešení pacient odmítl, byl informován o možnosti specifické farmakologické léčby inhibitorem myosinu.
Tato léčba byla v té době dostupná prostřednictvím mimořádné úhrady (§ 16). Po schválení byla zahájena terapie mavakamtenem v dávce 5 mg denně, přičemž se jednalo o individualizovanou terapii. V Evropě je před zahájením léčby povinné testovat všechny pacienty na polymorfismy cytochromu P450 2C19, aby bylo možné určit metabolický fenotyp. Pacient byl normální metabolizátor, byla tedy zvolena počáteční dávka 5 mg denně.
Po uptitraci dávky mavakamtenu na 10 mg denně došlo k výraznému klinickému i hemodynamickému zlepšení. Při poslední kontrole po více než roce léčby byl maximální gradient ve výtokovém traktu levé komory pouze 8 mm Hg a pacient je prakticky asymptomatický.
Kazuistika 2
Druhá kazuistika mimo jiné dokumentovala fakt, že diagnóza HCM může být komplikovaná a tloušťka stěny není jediným kritériem. Základní zobrazovací metodou je zde echokardiografie, zatímco magnetická rezonance se používá pro diagnostiku fenokopií a pro rizikovou stratifikaci náhlé srdeční smrti, která se hodnotí u všech pacientů bez ohledu na symptomy či přítomnost obstrukce.
Onemocnění této starší ženy bylo zachyceno v rámci preventivní prohlídky na základě šelestu. Kromě primární hyperparathyreózy způsobené adenomem dolního příštítného tělíska nemá významnou osobní ani rodinnou anamnézu.
Klinické vyšetření a doplňující diagnostika ukázaly, že pacientka patří do nízkorizikového spektra HCM. Holter EKG bez arytmií, MR bez známek pozdního sycení gadoliniem, molekulárněgenetické vyšetření s patogenní mutací v genu MYL (typická pro sarkomerickou HCM), na echokardiografii septum s neutrálním, spíše asigmoidním tvarem, výrazná hyperkontraktilita levé komory a typický dopředný pohyb předního cípu mitrální chlopně, tloušťka bazálního septa 15–16 mm.
Míra hypertrofie není jediným rysem HCM
Míra hypertrofie není jediným diagnostickým kritériem HCM. I pacienti s hypertrofickou kardiomyopatií mohou mít septum tenčí než 15 mm, což potvrzují zkušenosti z expertních center a literatury. Fenotyp HCM se u této pacientky projevil nejen hypertrofií, ale i změnami mitrálního aparátu a hyperkontraktilitou levé komory, což vedlo k obstrukci ve výtokovém traktu levé komory s maximálním gradientem 129 mm Hg, bez významné obstrukce v jiných etážích.
Farmakoterapie, nebo invazivní výkon?
Koronarografie neprokázala významnou aterosklerózu, nebyla nalezena vhodná septální větev pro alkoholovou septální ablaci. Pacientce byla nabídnuta chirurgická myektomie, ale s ohledem na vyšší riziko ji nepřijala.
Farmakoterapie byla zahájena betablokátory, které tolerovala pouze v minimálních dávkách kvůli bradykardii. V roce 2024, po schválení mimořádné úhrady, byl nasazen mavakamten (na pozadí betablokátoru) s postupnou titrací léčby. Došlo k výraznému zlepšení systolického pohybu předního mitrálního cípu a k rezoluci gradientu z počátečních 129 mm Hg až na 25 mm Hg při zachované ejekční frakci levé komory. Pacientka byla asymptomatická, bez významné obstrukce, s posledním gradientem 17 mm Hg a na EKG bylo patrné zlepšení již po 16 týdnech léčby. Pacientka je nadále pravidelně sledována v našem centru.
Titrační léčba inhibitorem myosinu mavakamtenem
U pacientů, kteří jsou normálními metabolizátory, zahajujeme léčbu dávkou 5 mg denně a sledujeme je každé čtyři týdny klinicky i echokardiograficky, přičemž hodnotíme gradient ve výtokovém traktu levé komory a ejekční frakci levé komory. Pokud se ejekční frakce přiblíží nebo klesne pod 50 %, dávku je nutné snížit nebo dočasně přerušit. I po dokončení titrační fáze provádíme echo při každé změně dávky, pacienti jsou často sledováni dlouhodobě a dávka terapie se často upravuje. Specifická léčba HCM je též náročná na klinické i přístrojové vyšetření, a proto patří do expertního centra.
V rámci následné diskuse se hovořilo o těchto otázkách:
- Odhad rizika náhlé srdeční smrti u pacientů s HCM provádíte u všech pacientů, nebo jen u vybraných? A podle čeho se rozhodujete?
Riziko náhlé srdeční smrti odhadujeme u všech pacientů, a to bez ohledu na symptomy či způsob diagnostiky. Toto riziko není v drtivé většině případů závislé na tom, zda je pacient symptomatický. Hodnotíme je periodicky, alespoň jednou ročně, a aktualizujeme podle aktuálních parametrů (tloušťka stěny, věk pacienta, rozměry levé síně a další), které se v průběhu času mění.
- Odmítají vaši pacienti septální redukční terapii? Z jakých důvodů?
Septální redukční terapie (chirurgická či katetrizační) má stále pevné místo u symptomatických pacientů, kteří nereagují na farmakoterapii. Ne všichni pacienti reagují na betablokátory (těch je málo). Někteří pacienti reagují na inhibitory myosinu, ale řada pacientů, i když vyzkoušeli léky první linie, preferuje proceduru, která jejich obstrukci řeší jednou provždy.
- Kdy a u koho provádět genetické vyšetření?
Genetické vyšetření je individuální. Hledáme patogenní nebo pravděpodobně patogenní mutace v sarkomerických genech, které vysvětlují příčinu HCM u pacienta. Výběr závisí na motivaci pacienta, jeho edukaci a zájmu příbuzných o kaskádové testování. V případě specifického vyšetření pro léčbu (např. cytochrom P450 2C19) lze genetické testování zúžit jen na konkrétní sekvenování, pokud pacient nemá zájem o komplexní genetické vyšetření.
- Jaká je situace s centry pro léčbu HCM a nakolik je nutná jejich spolupráce, zejména z pohledu preskripce centrové terapie?
V ČR je nyní 12 specializovaných center, která mají pokrýt regionální potřebu a nabídnout expertní péči, definovanou konsensem o charakteru služeb a péče. Tento koncept se zatím ale plně nekryje se sítí center, jak ji mají nasmlouvánu zdravotní pojišťovny pro úhradu centrové léčby. Naší snahou je tuto strukturu do budoucna sjednotit. Terapie inhibitory myosinu skutečně vyžaduje odborný přístup a pečlivou titraci, nicméně nejde o postup natolik složitý, aby jej specializovaná centra nebyla schopna bezpečně zajistit.
Je také zřejmé, že inhibitory myosinu nejsou poslední novou léčbou, která se v oblasti HCM objevuje. Lze očekávat, že v následujících letech přibudou další léky, které budou zpočátku rovněž vyžadovat koncentraci do specializovaných center a pravidelnou monitoraci pacientů. Diskuse o organizaci péče proto bude nepochybně pokračovat.
- Jak je to s dlouhodobým efektem mavakamtenu? Máme k dispozici dlouhodobá data? A je možné, že by u pacientů docházelo k vyprchání účinku léčby?
K dispozici jsou střednědobá až hraničně dlouhodobá data vycházející z registrační studie EXPLORER‑HCM (2020), jejíž pacienti jsou sledováni přibližně tři roky. Tato data ukazují, že účinek mavakamtenu při dlouhodobém podávání přetrvává. Dochází ke snížení výtokových gradientů a zlepšení symptomů při zachování ejekční frakce levé komory nad bezpečnou hranicí 50 %.
Účinek mavakamtenu je reverzibilní – po vysazení léčby dochází ke vzestupu ejekční frakce a k opětovnému rozvoji obstrukce. Pro udržení terapeutického efektu je tedy nutné v léčbě pokračovat, přičemž dosud nebyl prokázán přetrvávající efekt po ukončení terapie.