Od doporučení k praxi aneb jak na léčbu závažných krvácení a trombotických stavů

„Víme, že management potenciálně život ohrožujících hemostatických a trombotických akutních příhod může být velmi náročný. Ačkoli máme k dispozici různé doporučené postupy, domnívám se, že mnoho z nás již čelilo situaci, kdy jsme museli učinit okamžitá a adekvátní klinická rozhodnutí, abychom stav daného pacienta zlepšili,“ konstatovala dr. Carmen Escuriola‑Ettingshausenová, ředitelka Hämophilie‑Zentrum Rhein Main, Mörfelden‑Walldorf, Německo, která předsedala sympoziu společnosti Takeda na kongresu International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2023 v kanadském Montrealu.

Účastníci setkání měli možnost se prostřednictvím tří mimořádných klinických případů dozvědět, jak řešit závažné hemoragické epizody u dětského hemofilika s inhibitorem a polymorbidní pacientky léčené warfarinem nebo jak včas rozpoznat a léčit vrozený deficit proteinu C. V interaktivní diskusi pak mohli spolu s přednášejícími debatovat o recentních doporučeních a jejich aplikovatelnosti v praxi.

Kazuistika 1: průlomové krvácení u chlapce s hemofilií A s inhibitory

Na úvod prezentoval dr. Robert F. Sidonio, Jr., z Emory University School of Medicine, Atlanta, USA, mimořádný případ, jenž se týkal průlomového krvácení u pacienta s vrozenou těžkou hemofilií A s inhibitory (nízké i vysoké titry). Jednalo se o 13letého chlapce s krvácením do levého musculus iliopsoas, který byl hospitalizován se silnými bolestmi a otoky. Hemofilie u něj byla diagnostikována ve třech letech, většinu života prožil v dětském domově, než si ho adoptovala americká rodina. Od čtvrtého roku věku byl na profylaxi plazmatickým koncentrátem FVIII (pdFVIII), došlo u něj však k vývoji inhibitoru ve vysokém tit­ru (max. nad 180 BU/ml), přičemž neúspěšně podstoupil několik cyklů imunotoleranční léčby (ITI).

„Po příjezdu do Spojených států se u dítěte objevila významná oboustranná artropatie v kotnících a kolenou. Rozhodli jsme nicméně opět zkusit ITI a zaznamenali jsme určité zlepšení,“ komentoval dr. Sidonio s tím, že chlapci byl podáván FVIII v dávce 100 U/kg denně a koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) třikrát týdně, titr inhibitoru klesl na 1–3 BU/ml. Následně byl zařazen do klinického hodnocení HAVEN 2 s nefaktorovým přípravkem emicizumabem, který dostával jednou měsíčně. V průběhu studie se u pacienta vyvinula hemartróza pravého kotníku, radiologicky a klinicky potvrzená. Terapeutický pokus s aplikací rekombinantního aktivovaného FVII (rFVIIa) v dávce 90 µg/kg každých 4–6 hodin po dobu tří dnů nevedl ke zlepšení, proto byl chlapec přijat do nemocnice, kde zareagoval na kontinuální infuzi rekombinantního FVIII (rFVIII) 10 U/kg/hodinu podávanou během tří dnů. „V době zápisu do studie nás adoptivní matka upozornila, že chlapec má obecně horší odpověď na rFVIIa než na aPCC, ale víme, že časem se to může měnit, což se ovšem v tomto případě nepotvrdilo,“ poznamenal dr. Sidonio a dodal, že aktuálně byl pacient na profylaxi emicizumabem v dávce 1,8 mg/kg týdně a ITI s rFVIII 100 U/kg třikrát týdně. Recentně, po nárůstu titru inhibitoru na 15,2 BU, došlo ke vzniku zmíněného spontánního krvácení do levého musculus iliopsoas, které nebylo okamžitě ošetřeno.

Z praxe: když pacient nezareaguje na rFVIIa, přejděte na aPCC

V této chvíli dr. Sidonio upozornil na skutečnost, že u jedinců s hemofilií a inhibitory, kteří dostávají nefaktorovou profylaxi, může nastat průlomové krvácení a/nebo potřeba chirurgického zákroku, jak vyplývá ze studií HAVEN 1–4 nebo STASEY s emicizumabem. „Inhibitory jsou rozhodně spojeny se zvýšeným rizikem muskuloskeletálních komplikací, bolesti, fyzických omezení a dalších obtíží ztěžujících terapii,“ konstatoval a zdůraznil, že léčba krvácivých příhod musí být rychlá. Připomněl také, že nefaktorové přípravky, jako je třeba právě emicizumab, byly hodnoceny pouze jako profylaktická terapie a nejsou podle guidelines World Federation of Hemophilia (WFH) určeny k řešení akutních hemoragií (Srivastava et al., Haemophilia 2020).

Pro jejich zvládnutí WFH doporučuje podat koncentrát FVIII u hemofiliků s „low‑responding“ inhibitory a bypassové přípravky, tj. rFVIIa nebo aPCC, u těch s „high‑responding“ inhibitory, aby se krvácení zastavilo co nejdříve. Kvůli riziku trombotické mikroangiopatie je rFVIIa preferován před aPCC. Nicméně WFH i National Hemophilia Foundation (NHF) doporučují, že lze u hemofiliků, kteří na rFVIIa nereagují (nebo pokud rFVIIa není k dispozici), indikovat aPCC v iniciální dávce ≤ 50 U/kg a ne více než 100 U/kg celkem za den. K monitoringu a personalizaci terapie pomocí bypassových přípravků je možné u jedinců léčených emicizumabem využít trombin generační test (TGA). Jak ukázala studie SAFE (Kizilocak et al., ISTH 2021), při zvyšujících se dávkách aPCC (přípravku FEIBA) měly dvě třetiny pacientů s hemofilií A s inhibitorem, kteří dostávali profylaxi emicizumabem, normální koncentrace trombinu při měření in vivo, navzdory nadměrné tvorbě měřené in vitro. „Evidovány nebyly žádné nežádoucí účinky, takže je zřejmé, že jediná schválená dávka FEIBA je u většiny hemofiliků na emicizumabu dobře tolerována,“ poznamenal dr. Sidonio. V současnosti probíhá SAFE Study Emory, prospektivní, multicentrická studie fáze III u dětí ve věku alespoň 6 let a dospělých užívajících emicizumab, jejímž primárním cílem je určit bezpečnost personalizovaných dávek aPCC pro akutní krvácivé příhody nebo před chirurgickými zákroky, přičemž maximální dávka je 25 U/kg každých 8 hodin.

„Pojďme se tedy vrátit k naší kazuistice chlapce hospitalizovaného pro průlomové krvácení. Jako úvodní léčbu jsme zvolili rFVIIa v dávce 225 µg/kg plus dvě následné dávky 75 µg/kg. Kvůli poklesu hemoglobinu většímu než 2 g/dl a pokračujícímu zhoršování bolesti jsme se nakonec rozhodli přejít na aPCC. V nemocnici chlapec dostával 25 U/g každých 8 hodin po dobu tří dnů, při udržovací terapii v domácím prostředí to bylo každých 12 hodin po dobu šesti dnů a poté jednou za 24 hodin během deseti dnů,“ vysvětlil dr. Sidonio s tím, že radiologicky bylo potvrzeno úplné vymizení krvácení a výrazné zlepšení bolesti. Zaznamenány nebyly žádné trombotické mikroangiopatie ani jiné trombotické příhody.

Z diskuse: přístup k testu TGA bývá limitovaný

Dr. Escuriola‑Ettingshausenová v následující interaktivní diskusi položila přítomným odborníkům otázku, co považují za nejdůležitější při rozhodování o managementu akutního krvácení u pacienta s hemofilií a inhibitorem léčeného emicizumabem. Pro takřka 60 procent to byla předchozí odpověď na bypassové přípravky, pro zhruba čtvrtinu závažnost a lokalizace krvácení, 13 procent se řídí doporučeními a 2 procenta trombotickým rizikem. „Osobně bych odpověděl jako většina auditoria, a pokud by pacient rychle nereagoval na rFVIIa, převedl bych ho na aPCC. Vždy je také důležité zohlednit osobní zkušenost hemofilika nebo jeho rodiny, jak jsme se ostatně přesvědčili i v prezentované kazuistice,“ komentoval dr. Sidonio.

Na otázku, jaký test by použili pro monitorování bypassových přípravků u hemofiliků užívajících emicizumab, by asi 40 procent zvolilo TGA, čtvrtina tromboelastogram/ROTEM a tři procenta hodnocení D‑dimerů, nicméně celá třetina uvedla, že nemá žádný nebo jen omezený přístup k prvním dvěma vyšetřením. „Jak jsme slyšeli od Roberta, TGA je nepochybně nejatraktivnější možností, avšak nemusí být vždy jednoduché tento test realizovat. Všichni víme, že emergentní situace nastávají nezřídka v noci nebo o víkendu, kdy je běžná laboratoř zavřená. Přesto věřím, že postupně se TGA stane běžnou součástí rutinní praxe,“ konstatovala dr. Escuriola‑Ettingshausenová.

Kazuistika 2: život ohrožující krvácení při terapii warfarinem

Posléze předala slovo dr. Matthewovi D. Nealovi z University of Pittsburgh, USA, který nastínil druhý mimořádný případ – život ohrožující krvácení u pacienta léčeného antagonistou vitaminu K (VKA). „Profylaxe perorálními antikoagulancii, kterou užívají miliony lidí po celém světě, je důležitá pro snížení mortality a disability spojené s trombotickými komplikacemi. Ať už jde o prevenci cévní mozkové příhody u nemocných s fibrilací síní, prevenci hluboké žilní trombózy či plicní embolie nebo trombózy u pacientů s mechanickými srdečními chlopněmi,“ konstatoval úvodem svého vystoupení a dodal, že díky příznivému risk‑benefit profilu se čím dál vetší oblibě těší přímá perorální antikoagulancia (NOAC), u mnoha různých populací pacientů jsou však stále široce preskribovány VKA.

Jak dále podotknul, podle guidelines American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) vyžadují všichni jedinci s mechanickými srdečními chlopněmi celoživotní antikoagulační terapii pomocí VKA, přičemž použití NOAC schváleno není. „Proč o tom mluvím? Protože se to bude týkat našeho klinického případu a protože si u pacientů užívajících perorální antikoagulancia musíme být vědomi přetrvávajícího rizika krvácení, které může vyžadovat rychlou reverzi antikoagulačního účinku,“ naznačil dr. Neal s tím, že hemoragické riziko spojené s podáváním VKA je poměrně vysoké, konkrétně 15–20, respektive 1–6,5, respektive 1 procento ročně pro všechna, respektive velká, respektive fatální krvácení (Zareh et al., Western Journal of Emergency Medicine 2011; Bloemen et al., PLoS One 2017). Posouzení závažnosti krvácení je tak naprosto zásadní pro informovaná rozhodnutí o léčbě. Podle ISTH a ACC je jako „velké“ klasifikováno takové krvácení, pokud je splněna minimálně jedna z následujících podmínek – hemoragie v kritickém místě (ohrožující funkci orgánu), hemodynamická nestabilita nebo zjevné krvácení s poklesem hemoglobinu minimálně 2 g/dl či podáním alespoň dvou jednotek erytrocytů (Schulman et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; Tomaselli et al., JACC 2020).

Kazuistika, kterou dr. Neal představil, se týkala 66leté ženy s mechanickou mitrální chlopní, léčené warfarinem, u níž se objevilo masivní krvácení do dolní části gastrointestinálního traktu (jasně červená krev v konečníku). Kolorektální karcinom u ní nikdy prokázán nebyl, kolonoskopie před dvěma lety nicméně poukázala na divertikulózu pankolonického typu. „Po příjezdu do našeho zařízení jevila známky hemoragického šoku a hemodynamické nestability, měla výraznou tachykardii, hypotenzi, hodnotu INR 3,6, selhávající funkci ledvin a anémii,“ komentoval s tím, že v anamnéze měla pacientka několik předchozích laparotomií pro střevní obstrukce, resekci tenkého střeva, neúspěšnou reparaci incizní kýly a pro řešení enterokutánní píštěle. „Nemusíte být chirurgem, abyste poznali, že jde o ‚hostilní břicho‘ a že jakákoli operace pro zvládnutí závažného krvácení bude nesmírně náročná,“ upozornil dr. Neal.

Z praxe: efektivní reverze účinku VKA pomocí 4F‑PCC

V této souvislosti se zmínil o guidelines ACC z roku 2020, které v případě kritické nebo život ohrožující hemoragie doporučují vysadit perorální antikoagulancia i antiagregancia, a pokud je nemocný léčen VKA, podat intravenózně 5–10 mg vitaminu K. Dále je nutné zajistit lokální terapii či manuální kompresi (což u gastrointestinálního krvácení možné není), poskytovat podpůrnou péči a objemovou resuscitaci, řešit komorbidity, které by mohly přispívat ke krvácení (např. trombocytopenie, urémie, onemocnění jater), zvážit intervenční ošetření místa krvácení a navrhnout podání reverzních nebo hemostatických látek. Pro zrušení účinku VKA je vhodné aplikovat koncentrát protrombinového komplexu obsahující neaktivní formy čtyř koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, tj. FII, FVII, FIX a FX (4F‑PCC). Jak připomněl dr. Neal, doplnění vyčerpaných koncentrací těchto faktorů obnovuje tvorbu faktoru Xa, což v konečném důsledku vede k tvorbě trombinu. Pro zvýšení bezpečnosti tento koncentrát zároveň obsahuje proteiny C a S, přirozené inhibitory koagulace, a malé množství antitrombinu a heparinu. Dávkování 4F‑PCC lze řídit buď podle INR, kdy je třeba podat 25 U/kg při INR 2 až < 4, 35 U/kg při INR 4–6 a 50 U/kg při INR > 6, nebo je možné zvolit fixní nízkou dávku 1000 U pro jakékoli neintrakraniální velké krvácení či 1500 U pro intrakraniální krvácení. Pokud 4F‑PCC k dispozici není, pak lze použít plazmu v dávce 10–15 ml/kg.

„U naší pacientky jsme postupovali podle doporučených postupů. To znamená, že jsme aplikovali intravenózně 10 mg vitaminu K a 25 U/kg čtyřsložkového koncentrátu protrombinového komplexu, kdy došlo k poklesu INR na 1,3. Podle protokolu z našeho pracoviště jsme dále z důvodu hemodynamické nestability podali transfuzi plné krve skupiny 0 s nízkým titrem anti‑A a anti‑B, přičemž došlo ke zlepšení stavu,“ konstatoval dr. Neal a s tím, že provedená CT angiografie prokázala aktivní extravazaci v sigmoideu. Pacientka podstoupila miniinvazivní zákrok, embolizaci krvácení z divertiklů, kterou provedl intervenční radiolog. „Po počátečním zlepšení bohužel došlo třetí hospitalizační den k poklesu hemoglobinu a nálezu meleny. Hodnota INR činila 1, takže byla provedena rychlá příprava střev a kolonoskopie s endoskopickou kontrolou mírného krvácení v sigmoideu,“ objasnil přednášející a kazuistiku uzavřel konstatováním, že po 11 dnech byla žena propuštěna domů s obnovenou léčbou warfarinem (po dobu hospitalizace přemostění enoxaparinem).

Z diskuse: kdy znovu zahájit antikoagulaci – otázka za milion dolarů!

Prof. Galia Spectreová, PhD, z Rabin Medical Center, Petach Tikva, Izrael, se v diskusi obrátila na publikum s dotazem, co by zohlednilo jako první při managementu život ohrožujícího krvácení u pacienta s VKA a INR 3,6. Více než polovina by považovala za nejdůležitější místo krvácení, přes 40 procent potřebu urgentní operace nebo intervence a čtyři procenta tromboembolické příhody v anamnéze nemocného. „Myslím si, že tyto výsledky docela hezky ilustrují balancování našeho rozhodování. Podle mého názoru je na prvním místě posouzení, zda jde o závažné, život ohrožující krvácení. Dále můžeme uvažovat o důvodech, proč je pacient na VKA, a o riziku tromboembolických komplikací. Možná to zní až příliš zjednodušeně, ale nejprve zkrátka musíme udržet pacienta naživu,“ podotknul dr. Neal.

Znovuzahájení antikoagulační terapie u prezentované pacientky by lékaři přítomní v auditoriu indikovali nejčastěji tehdy, jakmile by bylo dosaženo hemostázy a byly dokončeny všechny nezbytné intervence (59 procent), méně často v závislosti na trombotickém riziku (35 procent) a jen minimálně už při dosažení hemostázy (5 procent). Antikoagulaci by vůbec nezahajovalo jedno procento dotazovaných, a to kvůli riziku dalšího krvácení. „Toto je opravdu otázka za milion dolarů. V literatuře se uvádí, že bezprostředně, v řádu několika dnů až dvou týdnů, po velkém krvácení je riziko opětovné hemoragické epizody vyšší než riziko trombózy. To musíme mít neustále na paměti. Proto se domnívám, že jsou dvě hlavní otázky, které si jako lékaři musíme vždy zodpovědět – první je, jak již řekl Matthew, proč byla antikoagulace vůbec indikována, a druhou, zda je příčina krvácení léčitelná. K tomu nám může napomoci multidisciplinární týmové rozhodování,“ uzavřela prof. Spectreová.

Kazuistika 3: novorozenecká purpura fulminans jako projev deficitu proteinu C

Poslední část sympozia byla věnována řešení trombotických komplikací u novorozence s těžkým vrozeným deficitem proteinu C (severe congenital protein C deficiency – SCPCD), který představuje klíčovou složku pro kontrolu koagulace, neboť reguluje tvorbu trombinu. „Tato velmi vzácná, ovšem život ohrožující genetická porucha se obvykle projevuje v neonatálním období, do 72 hodin po porodu, a to purpurou fulminans, závažnou diseminovanou intravaskulární koagulací či trombózou velkých cév. Pokud není okamžitě léčena, může vést k úmrtí nebo k dlouhodobým následkům –slepotě, neurologickým obtížím či ke ztrátě končetin,“ připomněl prof. Leonardo R. Brandão z University of Toronto, Kanada, a zdůraznil, že pro snížení morbidity i mortality je zásadní včasné rozpoznání klinických příznaků, rychlá diagnostika SCPCD a účinná náhrada proteinu C.

Podle guidelines ISTH (Minford et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2022) by měla být intravenózní aplikace koncentrátu proteinu C zahájena ihned při suspekci SCPCD, a pokud byl získán vhodný diagnostický vzorek, preferovanou alternativou je pak podání plazmy. Antikoagulace by měla být používána s opatrností kvůli zvýšenému riziku krvácení způsobenému deplecí koagulačních faktorů, asociovanou s diseminovanou intravaskulární koagulací. „Terapii je nutné podávat, dokud symptomy nevymizejí a nedojde k normalizaci koagulačních parametrů,“ konstatoval prof. Brandão s tím, že úprava léčby by měla být založena na klinické odpovědi, koagulačních markerech (např. D‑dimerech) a plazmatických koncentracích proteinu C.

Z praxe: dobrá tolerance a účinnost koncentrátu proteinu C

Dále se již věnoval kazuistice novorozeného, donošeného děvčátka, které přišlo na svět při bezproblémovém porodu. „Po 24 hodinách se u něj ale objevily purpurové léze na rukou, stehnech a zadečku, které postupně progredovaly. Žádné jiné postižení orgánů zjištěno nebylo,“ uvedl přednášející a dodal, že hodnoty INR a protrombinového času byly mírně zvýšené, aktivovaný parciální tromboplastinový čas normální. Prvotní diagnóza zněla neonatální sepse s diseminovanou intravaskulární koagulací, přičemž byla nasazena antibiotická léčba po dobu sedmi dnů, čerstvě zmražená plazma v dávce 15 ml/kg dvakrát denně a jedna jednotka kryoprecipitátu. Pacientka byla referována do terciární nemocnice. Následující diagnostické testy prokázaly deficit proteinu C (31 U/dl), u rodičů byly hodnoty nízké, respektive na dolní hranici normy (67 a 78 U/dl), třicátý den od narození dítěte byla geneticky potvrzena složená heterozygotní mutace v genu pro protein C (PROC), která vedla k finálnímu stanovení diagnózy SCPCD. „Dívenka nejprve dostávala plazmu v dávce 10 ml/kg každých 8 hodin a první tři dny také enoxaparin. Po odeznění purpura fulminans se interval podávání plazmy postupně prodlužoval na dvakrát týdně, nasazen byl zároveň amlodipin kvůli zvýšení krevního tlaku,“ komentoval prof. Brandão a dodal, že u pacientky též došlo k akutnímu selhání ledvin s proteinurií (bez hematurie), proto bylo přijato rozhodnutí prozkoumat možnost přechodu na koncentrát proteinu C, jenž nebyl lokálně dostupný. Tato léčba byla nakonec indikována i z toho důvodu, že se objevila recidiva purpura fulminans vyžadující rehospitalizaci. Iniciální dávka koncentrátu proteinu C činila 500 U každých 24 hodin, nadále byl aplikován také enoxaparin. „Ukázalo se, že terapie byla dobře snášena a že většina lézí po deseti dnech vymizela. Dívenka je na dlouhodobé léčbě koncentrátem proteinu C a byla zapsána do registru ISTH pro novorozeneckou purpura fulminans,“ uzavřel prof. Brandão.

Z diskuse: důležitost prenatální diagnostiky a managementu těhotenství

Prof. Rezan Abdul‑Kadirová z University College London, Velká Británie, se v závěrečné interaktivní debatě obrátila na publikum s tím, jaké vyšetření by při podezření na SCPCD u novorozence mělo být indikováno. Převážná většina by provedla test aktivity proteinu C u pacienta i rodinných příslušníků, oftalmologické vyšetření, testy jaterních funkcí a neurozobrazování, 13 procent respondentů by pak udělalo pouze test aktivity proteinu C. Pro optimální dlouhodobou léčbu dítěte se SCPCD by bezmála dvě třetiny zvolily koncentrát proteinu C, zhruba čtvrtina v kombinaci s VKA, a desetina by byla pro nasazení NOAC, VKA nebo transplantaci jater. „Osobně jsem měl možnost spolupracovat na loni publikovaných doporučeních ISTH, kde je mimo jiné uvedeno, že při okamžité nedostupnosti koncentrátu proteinu C, který je pochopitelně preferovanou volbou, je vhodné použít přípravek, který máte k dispozici, ať už je to plazma, nebo VKA. Klíčové je pokusit se pacienta stabilizovat,“ podotknul prof. Brandão s tím, že u malých dětí může být nasazení VKA obtížné (při INR < 2,5 se purpura fulminans často opakuje, při INR > 4,5 se riziko krvácení značně zvyšuje) a že neexistují dostatečné údaje o použití NOAC u pacientů s SCPCD. Transplantace jater je potenciálně kurativní možností, vyžaduje však pečlivou konzultaci s rodinou o dlouhodobých rizicích a přínosech.

Prof. Abdul‑Kadirová se ještě krátce zmínila o prenatální diagnostice SCPCD a managementu těhotenství, jak je doporučují guidelines ISTH. Poradenství by mělo být nabídnuto ještě před početím nebo co nejdříve v těhotenství (ideálně před 10. týdnem), neboť rodiče s monoalelickými variantami genu PROC mají 25% šanci, že se jim narodí dítě s SCPCD. Prenatální diagnostika a elektivní porod ve 34. týdnu těhotenství mohou napomoci zabránit dlouhodobému zrakovému a neurologickému poškození dítěte.

„Většina z nás se patrně shodne na tom, že v naléhavých situacích nám guidelines mohou poskytnout klíčové informace pro rozhodování o dalším managementu péče. Z kazuistik, které jsme slyšeli, je ale zřejmé, že bychom tato doporučení měli vždy zvažovat v kontextu konkrétního klinického případu – tedy s ohledem na specifické potřeby a rizika daného pacienta. S tím souvisí také fakt, že bychom emergentní případy měli řešit ve spolupráci multidisciplinárního týmu,“ uzavřela sympozium dr. Escu­riola‑Ettingshausenová.