Od náhodného objevu ke studiu vlastností denosumabu

Za předsednictví prezidenta ESCEO prof. Jeana-Yvese Reginstera (Liège) na něm prof. Cyrus Cooper (Southampton) hovořil o optimalizaci léčby osteoporózy tak, aby se podařilo odstranit její současné poddiagnostikování a nedostatečnou compliance i adherenci nemocných k léčbě a optimálně se naplnily pacientské potřeby, prof. Socrates Papapoulos (Athény) ukázal potenciál nového terapeutického principu cíleného na osu RANK/RANKL/OPG prostřednictvím monoklonální protilátky denosumabu v léčbě postmenopauzálních ztrát kostní hmoty a představil výsledky několika studií fáze III, a konečně prof. Christian Roux představil dosavadní výsledky využití tohoto terapeutického principu v prevenci fraktur u nemocných s postmenopauzální osteoporózou.

Pro několik desítek novinářů byla navíc připravena tisková konference na stejné téma, na níž vystoupili prof. John Kanis (Sheffield), prof. Adolfo Diez Perez (Barcelona), a také dr. Willard Dere, lékařský ředitel společnosti Amgen, která denosumab vyvinula a nyní realizuje rozsáhlý program klinických studií s ním. Obě tato zasedání přinesla značné množství zajímavých informací, z nichž lze vybrat jen některé.

Klíčová role signální dráhy RANK/RANKL/OPG

V polovině 90. let minulého století identifikovala skupina vědců genomické skupiny společnosti Amgen, zabývajících se biologií kostní tkáně, specifický protein osteoprotegerin a také signální dráhu RANK a RANKL. Jejich existence se dlouho předpokládala, ale nebylo jednoduché je odhalit.

Dráha RANKL hostí hned několik proteinů, které spolu navzájem reagují a regulují tak produkci a aktivitu osteoklastů – buněk odbourávajících kostní tkáň. K těmto proteinům patří RANK, RANKL a OPG. Když se RANKL naváže na svůj receptor RANK, spouští všechny fáze formování, fungování a přežívání osteoklastů. Pokud se ale na RANKL naváže osteoprotegerin, jeho vazbě na RANK, a tedy i následné kaskádě dějů zabrání. Odtud byl již jen krok k otázce – bylo by možné vyvinout látku, která by tento inhibiční účinek osteoprotegerinu dokázala napodobit? A využít ji v léčbě řady chorob, které způsobují destrukci a ztrátu kostní tkáně, jako je postmenopauzální osteoporóza, ztráta kostní tkáně navozená některými nádory či protinádorovou léčbou anebo revmatoidní artritida?

Pro přesnost je třeba říci, že vědci společnosti Amgen původně nic takového jako lék na osteoporózu nehledali. Jen prostě prohledávali dosud ne zcela přesně charakterizované geny, jejichž funkce nebyla do té doby přesně definována. Samozřejmě se znalostí faktu, že lidský genom obsahuje více proteinů, jejichž biologická role sice ještě není zcela objasněna, které však mohou mít značný potenciál jako potenciální cílové struktury v léčbě řady onemocnění.

V duchu firemní filosofie – jdi tam, kam tě vedou vědecká fakta – tedy vědci firmy Amgen studovali RANK, RANKL a osteoprotegerin dále. Přitom zjistili, že zvýšená koncentrace osteoprotegerinu u myší souvisí se zvýšenou denzitou jejich kostí. Ba co víc – pokud bylo OPG příliš mnoho, docházelo k osteoporóze provázené dramatickým poklesem počtu osteoklastů, a naopak při nedostatku OPG se rozvíjela osteoporóza a s ní související spontánní fraktury.

Tak nakonec vědci Amgenu dospěli ke třem závěrům:

1. RANKL je dlouho hledaným a předpokládaným regulátorem tvorby a funkce osteoklastů;
2. osteoprotegerin je bílkovinou, jejíž jedinou a jednoznačnou fyziologickou funkcí je vázat se na RANKL a tak ho inhibovat;
3. dráha RANKL je základní drahou biologie kosti.

To, že tyto poznatky publikovali v roce 1997 v prestižním časopise Cell (Simonet W. S., et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997;89:309–319), však neznamenalo konec, nýbrž začátek práce. Totiž práce na vývoji látky, která by dokázala totéž co OPG. Totiž inhibovat RANKL a zabránit tak ztrátám a destrukci kostní tkáně a s nimi souvisejícím frakturám.

Výsledek – denosumab

Touto látkou se nakonec stal denosumab – plně humánní monoklonální protilátka, která již byla prověřena v řadě klinických studií v různých indikacích u více než 19 000 pacientů v celém světě. Má hned několik unikátních rysů. Za prvé jde o její inovativní mechanismus účinku, neboť je to první monoklonální protilátka užívaná v léčbě osteoporózy. Z toho – za druhé – vyplývá její stoprocentní specificita v zásahu terapeutického cíle, a tedy i silný účinek. A konečně třetím unikátním rysem denosumabu je jeho komfortní aplikace zvyšující adherenci pacientů k léčbě – podává se totiž v podkožní injekci v šestiměsíčních intervalech.

Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka, která se s vysokou afinitou a specificitou váže na ligand známý jako RANKL (receptor activator of nuclear factor NF-κB-ligand) a tím ho inhibuje. RANK je receptor lokalizovaný jak na prekursorech osteoklastů, tak na již zralých osteoklastech. A ligand pro RANK (RANKL) je polypeptid, který působí jako aktivátor RANK; vazbou RANK na RANKL proto dochází k diferenciaci nových a aktivaci zralých osteoklastů a k následnému zvýšení kostní resorpce. Jinak řečeno, aktivace nukleárního faktoru NFκB je nezbytná pro diferenciaci a funkci všech osteoklastů.

Za fyziologických podmínek se s tímto ligandem kompetitivně váže a tím inhibuje diferenciaci a aktivaci osteoklastů a napomáhá rovnováze mezi kostní resorpcí a novotvorbou, přirozeně vznikající peptid osteoprotegerin. Je to právě osa osteoprotegerin–RANKL–RANK, která zásadním způsobem ovlivňuje metabolismus kostí.

A účinek denosumabu je analogický právě účinku osteoprotegerinu. Oproti němu má navíc delší poločas účinku, výrazněji inhibuje kostní resorpci a zvyšuje denzitu kostního minerálu i mechanickou odolnost kosti.

Denosumab se aplikuje v subkutánní injekci jednou za šest měsíců, což při srovnání s každodenním užíváním tablety bisfosfonátu uspokojuje 80 vs. 20 % pacientů. Lepší účinnost, méně nežádoucích účinků a výhodnější i komfortnější režim podávání, to vše významně zlepšuje adherenci (perzistenci i compliance) pacientů.

Bezpečnost a účinnost denosumabu byla testována v řadě klinických studií u různých chorobných stavů – u pacientů s osteoporózou, se ztrátami kosti navozenými léčbou, kostními metastázami, mnohočetným myelomem, revmatoidní artritididou, u postmenopauzálních žen s nízkou kostní denzitou atd.

Program prevence a léčby postmenopauzální osteoporózy denosumabem

Tento program zahrnuje čtyři studie fáze III, které zahrnuly téměř 10 000 nemocných a jejichž cílem bylo zhodnotit účinnost denosumabu ve zvyšování BMD, v prevenci progrese onemocnění a v redukci počtu fraktur. Kromě toho probíhaly i studie head-to-head, porovnávající denosumab s jinými léky a hodnotící možnost převedení pacientů z jiných přípravků na léčbu denosumabem.

DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. Alendronate; n = 1 189)

Data zveřejněná v lednu roku 2008 prokázala, že podávání denosumabu vede k významně větším přírůstkům BMD než léčba alendronátem (v kyčelním kloubu rozdíl cca 36 %) a denosumab dosahoval lepších výsledků i ve všech dalších hodnocených aspektech. Důležité bylo i to, že poměr pacientů preferujících léčbu denosumabem versus léčbu alendronátem dosahoval 77 : 23 %.

DEFEND (Denosumab Evaluation for Preserving Bone Density; n = 332)

Podle dat zveřejněných v dubnu 2008 vedlo podávání denosumabu ke zvýšení BMD ve všech hodnocených lokalizacích včetně kortikální oblasti.

STAND (Study of Transitioning from Alendronate to Denosumab; n = 504)

Data zveřejněná v květnu 2008 potvrzují bezpečnou možnost převedení nemocných z léčby alendronátem na léčbu denosumabem, přičemž po podávání denosumabu byl zaznamenán výraznější vzestup BMD ve srovnání s alendronátem ve všech hodnocených lokalizacích včetně kyčle (rozdíl cca 80 %), lumbární páteře, krčku stehenní kosti, distálního radia a trochanteru.

FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months; n = 7 868)

Data z této studie, do níž jsou zařazeni nemocní s relativně nízkým rizikem fraktur (vyřazeny byly ženy s již prodělanými frakturami), budou zveřejněna v nejbližší době; z předběžných výsledků vyplývá, že denosumab ve srovnání s placebem vede i u těchto nízkorizikových nemocných ke statisticky významné redukci incidence fraktur vertebrálních (–68 %) i non-vertebrálních (–20 %) a kyčelních

(–40 %).

Program využití denosumabu v onkologii

Probíhá rovněž šest studií s využitím denosumabu v prevenci a léčbě kostních ztrát v důsledku některých nádorových onemocnění a/nebo protinádorové léčby. Týkají se karcinomů prsu, prostaty, mnohočetného myelomu a některých solidních tumorů a je do nich zahrnuto celkem 8 000 nemocných.

Farmakoekonomika léčby a prevence osteoporózy

Je ovšem zřejmé, že u onemocnění jako osteoporóza by měl malou šanci na široké zavedení do klinické praxe takový lék, který by představoval pro zdravotnické systémy neúnosnou zátěž, aniž by přinášel přesvědčivý efekt v podobě dalších benefitů pro pacienty, lékaře i celý zdravotnický a sociální systém. Je proto logické, že v rámci zasedání věnovaného nejen odborným, ale i farmakoekonomickým aspektům osteoporózy byla věnována pozornost i těmto otázkám. Několik podrobných analýz beroucích v úvahu přímé i nepřímé náklady na léčbu osteoporózy a prevenci fraktur ve srovnání s přínosy v podobě zlepšené kvality života, zvýšení pracovní schopnosti a produktivity léčených, a úspor nákladů na hospitalizaci i další zdravotnické a sociální služby však prokázalo i nákladovou efektivnost denosumabu. 

Ke zlomenině v důsledku osteoporózy dochází dnes v Evropské unii každých 30 sekund. S očekávaným stárnutím populace se do roku 2050 předpokládá zdvojnásobení počtu fraktur proximálního femuru na neuvěřitelných 1 000 000 případů za rok. V roce 2000 odhadovala IOF (International Osteoporosis Foundation) přímé – zdravotní – náklady na osteoporotické zlomeniny na úrovni téměř 36 miliard € (Kanis a Johnell 2005). Předpoklady do roku 2050 hovoří (především v souvislosti se stárnutím populace) o nárůstu zdravotních nákladů na více než 76 miliard €. Kromě výskytu osteoporotických zlomenin vede osteoporóza k významnému zhoršení kvality života.

V ekonomických pojmech znamená osteoporóza a jí způsobované fraktury dočasnou či trvalou pracovní neschopnost nebo invaliditu, zbytečné návštěvy lékaře, pohotovostních a ambulantních služeb včetně akutní péče, hospitalizace, fyzikální léčbu, diagnostické procedury, léky, ortopedické pomůcky apod. Ekonomická zátěž způsobovaná osteoporózou je srovnatelná se zátěží vyvolávanou i jinými chronickými chorobami; u žen starších 45 let má osteoporóza na svědomí více dnů hospitalizace než řada ostatních onemocnění, včetně diabetu, infarktu myokardu a karcinomu prsu.

V současnosti se předpokládá, že roční přímé náklady jen na léčbu osteoporotických fraktur činí v EU více než 17 miliard, v USA více než 30 miliard a v Kanadě více než 1,9 miliardy $; dohromady tedy celkem téměř 49 miliard dolarů. Ještě v roce 2000 to bylo 31,7 miliardy, a naopak v roce 2050 to při nezměněných trendech bude 76,7 miliardy dolarů.

Údaje z České republiky jsou jen velmi omezené. Roční náklady na fraktury proximálního femuru odhadli Štěpán a kol. (1998) na úrovni 96 000 Kč a Kudrna a kol. (2005) na cca 120 000 Kč. V poslední době provedli někteří autoři analýzy nákladů na zlomeniny proximálního femuru s odhadem ročních nákladů kolem 100 000 Kč v roce zlomeniny. V oblasti zlomenin páteře/obratlů jsou lokální data ještě méně dostupná a velmi závislá na použitém konzervativním či operačním přístupu. Na základě dosud nepublikovaných dat lze předpokládat roční náklady (v roce zlomeniny) na úrovni 27 000 až 63 000 Kč.

Dosud nejsou dostupná ani česká data týkající se nákladové efektivity osteoporotických medikací. Podle IOF i dat ÚZIS však náleží Česká republika k zemím s největším počtem osteoporotických zlomenin proximálního femuru v Evropě; incidence 15,61/10 000 obyvatel. Pokud vezmeme v úvahu průměrné roční náklady na úrovni 100 000 Kč, lze odhadovat zdravotní náklady převyšující 1,5 miliardy Kč, a to jen u zlomenin proximálního femuru. Lze proto předpokládat, že i v České republice budou antiporotické medikace u pacientů ve vyšším věku po prodělané zlomenině krčku femuru nákladově vysoce efektivní. Navíc nové molekuly mají nižší frekvenci podávání, která příznivě ovlivní adherenci (tedy perzistenci i compliance) k terapii, a tím i nákladovou efektivitu.

Nové účinné a bezpečné léky pro léčbu osteoporózy a prevenci osteoporotických fraktur, k nimž nesporně patří i denosumab, budou tedy nejen zdravotnickým, ale i socioekonomickým přínosem.

Zdroj: