Přeskočit na obsah

Omecamtiv mecarbil u pacientů s HFrEF a nízkým krevním tlakem

Pacienti se srdečním selháním (SS) se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) a nízkým systolickým krevním tlakem (STK) mají vysokou úmrtnost i hospitalizovanost a špatně snášejí lékařskou péči založenou na důkazech, která se osvědčila u ostatních pacientů. Studie GALACTIC‑HF s omecamtiv mecarbilem ukázala, že tento lék může být právě u nich velmi důležitý. Cílem analýzy publikované v červnovém vydání European Heart Journal bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost omecamtiv mecarbilu u pacientů s HFrEF zařazených do studie, kteří měli na počátku nízký STK.

V léčbě HFrEF došlo v posledních letech k významným pokrokům. Žádný z léků, které jsou v současné době indikovány ke zlepšení výsledků terapie, však přímo neovlivňuje zhoršenou funkci myokardu, což je primární abnormalita vedoucí k SS. Tradiční inotropní látky (kalcitropy) nezlepšily výsledky u pacientů s HFrEF, kde nepříznivé účinky souvisejí se zvýšením intracelulárních koncentrací volného vápníku. Nízký STK je hlášen u 10–20 procent pacientů s HFrEF a jejich léčba zůstává hlavní výzvou pro klinickou praxi. Jedinečný mechanismus účinku omecamtiv mecarbilu, založený na přímém zlepšení systolické funkce levé komory (LK) bez přímých účinků na STK, jej činí potenciálně atraktivním právě pro pacienty s nízkým krevním tlakem.

Omecamtiv mecarbil je látka, která selektivně aktivuje srdeční myosin. Jde o látku, první z nové třídy přímých aktivátorů srdečního myosinu, která zlepšuje srdeční funkci zvýšením interakce aktin–myosin. Zrychluje přeměnu slabého komplexu aktin–myosin na silně vázanou konfiguraci, která zvyšuje počet myosinových hlavic interaktivních s aktinovými filamenty a současně snižuje míru neproduktivní ATP hydrolýzy. Tento děj je nezávislý na vápníkové homeostáze a kyslíku, zlepšení funkce levé komory by tedy nemělo nastat na úkor zvýšení spotřeby energie a arytmogenicity.

V předchozích klinických studiích bylo potvrzeno, že omecamtiv mecarbil zvyšuje systolickou funkci LK a snižuje objem LK, koncentraci natriuretických peptidů a srdeční frekvenci bez významných změn krevního tlaku. Studie Global Approach to Downing Adverse Cardiac Outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure (GALACTIC‑HF) prokázala příznivý účinek omecamtiv mecarbilu na kombinaci kardiovaskulárního úmrtí nebo první příhody SS u pacientů se symptomatickým chronickým HFrEF. Navíc, na rozdíl od jiných terapií HFrEF, příznivé účinky omecamtiv mecarbilu mají tendenci se postupně zvyšovat s poklesem ejekční frakce LK (EF LK) a se závažnějším SS.

Tato globální, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná randomizovaná klinická studie fáze III porovnávala omecamtiv mecarbil s placebem u 8 256 pacientů se symptomatickým HFrEF (NYHA II–IV, EF LK ≤ 35 %). Všichni účastníci byli na optimalizované základní terapii SS a museli mít zvýšené hodnoty natriuretických peptidů (NT‑proBNP ≥ 400 pg/ml [1 200 pg/ml pro pacienty s fibrilací síní] nebo BNP ≥ 125 pg/ml [375 pg/ml pro pacienty s fibrilací síní]). Klíčovými kritérii vyloučení byly hemodynamická nebo klinická nestabilita vyžadující mechanickou nebo intravenózní terapii, STK < 85 nebo > 140 mm Hg, diastolický krevní tlak > 90 mm Hg, eGFR < 20 ml/min/1,73 m2, nedávný akutní koronární syndrom a další stavy, které by nepříznivě ovlivnily účast ve studii. Všichni účastníci poskytli informovaný souhlas a protokol studie byl schválen příslušnými místními etickými komisemi.

Z 8 232 pacientů analyzovaných ze studie GALACTIC‑HF mělo 1 473 (17,9 %) STK ≤ 100 mm Hg a 6 759 (82,1 %) STK > 100 mm Hg. Průměrné výchozí hodnoty STK byly 94,4 ± 5,1 a 121,3 ± 12,3 mm Hg v každé skupině. Pacienti s nízkým STK byli spíše mladší, častěji randomizováni jako hospitalizovaní pacienti a s větší pravděpodobností měli fibrilaci / flutter síní, funkční třídu NYHA III–IV, vyšší hodnoty NT‑proBNP a nižší EF LK, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) celkové skóre symptomů a hodnoty eGFR. Naopak u pacientů s STK > 100 mm Hg byla větší pravděpodobnost anamnézy hypertenze, diabetes mellitus 2. typu a ischemická etiologie SS. Pokud jde o léčbu SS, u pacientů s nízkým STK byla menší pravděpodobnost, že budou léčeni betablokátorem plus buď inhibitorem angiotensin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátorem receptoru angiotensinu (ARB), nebo inhibitorem angiotensinového receptoru – neprilysinu (ARNI), i když měli vyšší využití samotného ARNI. Pacienti s nízkým STK byli také s větší pravděpodobností léčeni antagonisty mineralokortikoidních receptorů, inhibitory sodíko­‑glu­kó­zo­vé­ho kotransportéru 2 (SGLT‑2), digitalisovými glykosidy, srdeční resynchronizační terapií a implantabilními kardiovertery‑defibrilátory ve srovnání se skupinou pacientů s vyšším STK.

Omecamtiv mecarbil se ve srovnání s placebem jevil jako účinnější při snižování primárního složeného cílového parametru u pacientů s STK ≤ 100 mm Hg (HR = 0,81; 95% CI 0,70–0,94) ve srovnání s pacienty s STK > 100 mm Hg (HR = 0,95; 95% CI 0,88–1,03; p pro interakci = 0,051). V obou skupinách omecamtiv mecarbil v průběhu času neměnil hodnoty STK a nezvýšil riziko nežádoucích účinků ve srovnání s placebem. Ve studii GALACTIC‑HF bylo u pacientů s nízkým STK snížení rizika srdečního selhání u omecamtiv mecarbilu ve srovnání s placebem velké a významné. Také se potvrdilo, že omecamtiv mecarbil neovlivnil STK a byl dobře snášen nezávisle na hodnotách STK.

Vliv systolického krevního tlaku na výsledky léčby

Během mediánu sledování 21,8 měsíce (15,4–28,6 měsíce) se primární složený parametr první příhody SS nebo kardiovaskulárního úmrtí vyskytl u 2 415 (35,7 %) pacientů s STK > 100 mm Hg oproti 715 (48,5 %) pacientům s nízkým STK (HR = 0,70; 95% CI 0,64–0,76; p < 0,001). Incidence primárního složeného cílového parametru byla 23,0 na 100 pacientoroků ve skupině STK > 100 mm Hg oproti 37,8 na 100 pacientoroků ve skupině s nízkým STK. Pacienti s STK > 100 mm Hg měli také nižší riziko první příhody SS (HR = 0,70; 95% CI 0,64–0,78; p < 0,001), kardiovaskulárního úmrtí (HR = 0,67; 95% CI 0,59–0,75; p < 0,001), úmrtí ze všech příčin (HR = 0,72; 95% CI 0,65–0,80; p < 0,001) a první hospitalizace pro SS (HR = 0,71; 95% CI 0,65–0,79; p < 0,001) ve srovnání s pacienty s nízkým STK.

Jednorozměrná analýza podskupin ukázala 19% relativní snížení rizika primárního složeného cílového parametru u pacientů s STK ≤ 100 mm Hg randomizovaných k omecamtiv mecarbilu ve srovnání s placebem (HR = 0,81; 95% CI 0,70–0,94), s absolutním snížením rizika o 9,8 příhody na 100 pacientoroků v této podskupině. U pacientů s STK > 100 mm Hg nebyl pozorován žádný významný rozdíl v primárním výsledku mezi pacienty randomizovanými do skupiny k omecamtiv mecarbilu oproti placebu (HR = 0,95; 95% CI 0,88–1,03; p pro STK > 100 vs. STK ≤ 100 mm Hg = 0,051).

„Naše výsledky ukazují, že omecamtiv mecarbil měl ve srovnání s placebem ve studii GALACTIC‑HF větší vliv na primární parametr kardiovaskulárního úmrtí nebo první příhody SS u pacientů s výchozí hodnotou STK ≤ 100 mm Hg, s 19% snížením relativního rizika a absolutním snížením rizika o 9,8 příhody na 100 pacientoroků u těchto pacientů. U těchto pacientů bylo také pozorováno numericky větší snížení hodnot NT‑proBNP s 18procentním snížením NT‑proBNP ve 24. týdnu. Kromě toho omecamtiv mecarbil neměl žádný významný účinek na STK a byl dobře snášen u všech pacientů, nezávisle na výchozích hodnotách krevního tlaku,“ uvedli autoři analýzy.

STK souvisí s objemem cévní mozkové příhody a periferní hypoperfuzí a je silným nezávislým prognostickým markerem u pacientů s SS. Nesnižování STK u omecamtiv mecarbilu ve srovnání s placebem a přínos a tolerance tohoto léku u pacientů s nejnižším STK jsou v souladu s jeho jedinečným mechanismem účinku založeným na přímém zlepšení srdeční systolické funkce bez přímého účinku na neurohormonální mechanismy a periferní rezistenci. Tyto výsledky jsou v souladu s dalšími nedávnými analýzami GALACTIC‑HF, které potvrzují větší přínos omecamtiv mecarbilu u pacientů s nižší výchozí EF LK a u těch, u nichž je prokázáno závažnější SS.

Studie GALACTIC‑HF zařadila největší podíl pacientů s STK ≤ 100 mm Hg ze všech dosavadních klinických hodnocení HFrEF. Nedávné randomizované studie zkoumající ARNI u pacientů s HFrEF nezahrnovaly pacienty s STK < 95 nebo 100 mm Hg při screeningu nebo randomizaci. Podobně předchozí studie s betablokátory, s pozoruhodnou výjimkou studie s karvedilolem (COPERNICUS), a nedávné studie s inhibitory SGLT‑2 nebo vericiguatem také vyloučily pacienty s STK < 95–100 mm Hg. Naproti tomu studie GALACTIC‑HF zahrnovala pacienty s STK ≥ 85 mm Hg, čímž poskytla údaje o 1 473 zařazených pacientech s STK ≤ 100 mm Hg.

„V naší studii měli pacienti s nízkým systolickým krevním tlakem na počátku nižší pravděpodobnost, že se jim dostane lékařské terapie založené na důkazech, včetně ACEI, ARB a betablokátorů, a měli výchozí charakteristiky konzistentní se závažnějším SS, jak ukazují jejich vyšší třídy NYHA, nižší EF LK, horší celkové skóre symptomů KCCQ a vyšší hodnoty NT‑proBNP. Omecamtiv mecarbil však vykázal postupně větší snížení incidence primárního složeného výsledku s tím, jak se výchozí STK snižoval, což bylo v souladu s jeho přímým účinkem na funkci myokardu a kritickou úlohou poruchy systolické funkce LK u pacientů se závažnějším SS. Nejnižší hodnota STK 85 mm Hg pro zařazení do studie byla použita také ve studii COPERNICUS. I zde byl absolutní přínos léčby karvedilolem oproti placebu největší u pacientů s nejnižším STK, a to v souladu s dlouhodobým zlepšením srdeční funkce tímto přípravkem,“ uvádí se ve zprávě s tím, že příznivé účinky omecamtiv mecarbilu u pacientů s nízkým STK jsou zvláště důležité, pokud vezmeme v úvahu, že u těchto pacientů je méně pravděpodobné, že budou tolerovat terapii HFrEF založenou na důkazech.

Zajímavé je, že mezi 2 079 pacienty s HFrEF, kteří nedokončili období před randomizací v nedávném prospektivním srovnání inhibitoru angiotensinového receptoru – neprilysinu s inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin k určení dopadu na globální mortalitu a morbiditu při srdečním selhání (PARADIGM‑HF), byla hypotenze jedním z nejčastějších důvodů pro vysazení hodnoceného léčiva (29,4 a 22,5 % pacientů, kteří přerušili studii pro nežádoucí účinky během podávání enalaprilu a sakubitril/valsartanu v záběhovém období). Navíc, i když byl sakubitril/valsartan velmi účinný u pacientů, kteří jej tolerovali, byl spojen s vyšším rizikem symptomatické hypotenze ve srovnání s enalaprilem u 8 442 pacientů s HFrEF, kteří dokončili záběhové období a byli randomizováni ve studii PARADIGM‑HF (14,0 % se sakubitril/valsartanem vs. 9,2 % s enalaprilem, p < 0,001). Redukce STK tedy není sama o sobě nepříznivou událostí, ale může spíše snížit snášenlivost neurohormonálních modulátorů, když se stane symptomatickou. Také u přípravku ve studii COPERNICUS, i když absolutní přínos léčby karvedilolem byl největší u pacientů s nejnižším STK na počátku, pacienti s nižším počátečním STK měli větší pravděpodobnost výskytu nežádoucí příhody, netolerovali vysoké dávky hodnoceného léčiva nebo vyžadovali jeho trvalé vysazení (p < 0,001 pro všechny). U inhibitorů SGLT‑2 se zdá být méně pravděpodobné, že způsobí hypotenzi, než u neurohormonálních modulátorů.

Účinky omecamtiv mecarbilu u pacientů s nízkým STK ve studii GALACTIC‑HF jsou proto velmi cenné, protože naznačují, že omecamtiv mecarbil je dobře snášen a má zvyšující se léčebný účinek při nižším STK s příznivými účinky na výsledek u pacientů, kteří často nemohou tolerovat neurohormonální modulátor.

Lze tedy shrnout, že léčba pacientů s HFrEF a nízkým STK je velkou výzvou. U pacientů se symptomatickým chronickým HFrEF zařazených do studie GALACTIC‑HF byla léčba omecamtiv mecarbilem ve srovnání s placebem spojena s významným snížením rizika složeného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí nebo první příhody SS u pacientů s nízkým výchozím STK (≤ 100 mm Hg). Omecamtiv mecarbil se potvrdil být bezpečným a dobře snášeným lékem napříč různými výchozími hodnotami STK a v průběhu času jeho hodnoty významně neovlivnil.   

Sdílejte článek

Doporučené

Opomenutá předcovidová varování

20. 9. 2022

Pandemie covidu‑19 se stala svým rozsahem a dopadem zatím největší globální zdravotní krizí 21. století, která svět výrazně zaskočila. Nemuselo k…