Oncology Forum – vývoj v onkologii se zrychluje

Jeden z vedoucích pracovníků společnosti Pfizer z nadnárodní divize dr. Peter Sajben řekl, že cesta léku na trh se neustále komplikuje tím, jak se prohlubují nároky na klinické zkoušení. Přesto se doba od vzniku hrubé představy mechanismu účinku po zavedení přípravku do praxe řádově zkracuje.

„Od objevu filadelfského chromosomu v roce 1960 do nástupu prvního tyrosinkinázového inhibitoru imatinibu pro léčbu chronické myeloidní leukémie uběhlo 40 let. Dlouho trvalo, než se vůbec přišlo na to, že tato genetická aberace nepředstavuje jen negativní prognostický marker, ale že jde přímo o podstatu onemocnění,“ uvedl.

Léky, navazující na mimořádný úspěch imatinibu, tak už na sebe nenechaly dlouho čekat. Společnost Pfizer nyní do závěrečné fáze vývoje posunula látku označovanou jako SKI‑606 – tyrosinkinázový inhibitor třetí generace, který inhibuje nejen kinázu Abl jako imatinib, ale také Src kinázu. Na letošním výročním zasedání ASH již byly prezentovány výsledky klinické studie třetí fáze.

Nový cíl – mutace typická pro karcinom plic u nekuřáků

Jak se vývoj poznání zrychluje, lze velmi dobře dokumentovat také na látce označené jako PF‑02341066, což je nový lék ovlivňující fuzní gen EML4‑ALK. Jde o první přípravek zaměřený na tento cíl a zatím úspěšně prochází klinickým zkoušením u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic. „U této látky byl mechanismus účinku poprvé popsán v časopisu Nature v roce 2007, na ASCO 2010 už byly prezentovány první závěry studií,“ uvedl P. Sajben. „Jde o velmi potentní lék s vysokou specificitou,“ dodal.

Odhaduje se, že celosvětově je ALK pozitivních 45 000 pacientů s nově diagnostikovaným nemalobuňečným karcinomem plic (hrubé odhady hovoří o pěti procentech všech pacientů s tímto onemocněním). Uvedená mutace je zajímavá tím, že je pravděpodobnější u těch nemocných, kteří nikdy nekouřili.

„V USA je přitom karcinom plic u celoživotních nekuřáků šestou nejčastější příčinou smrti na zhoubný nádor,“ připomněl v této souvislosti chorvatský profesor Eduard Vrdovjak, jenž se mimo jiné specializuje na epidemiologii nádorů. „Je to více životů, než si vyžádá například karcinom močového měchýře, vaječníku nebo žaludku.“

Na posledním zasedání ASCO byly zveřejněny souhrnné výsledky první a druhé fáze, zároveň o nich referoval časopis the New England Journal of Medicine. Celkem byla hodnocena data od 82 ALK pozitivních pacientů (70 % nikdy nekouřilo). PF‑02341066 vedl ke zmenšení nebo stabilizaci tumoru u 90 % z nich. Objektivní odpověď se projevila u 57 % nemocných (minimální zmenšení nádoru o 30 %). „Byly zaznamenány dvě kompletní remise a pouze šest pacientů, kteří na léčbu neodpověděli,“ shrnul P. Sajben.

V současnosti probíhá studie fáze tři PROFILE 1007, která porovnává PF‑02341066 se standardní péčí, a studie fáze 2 PROFILE 1005, do které jsou zařazeni nemocní, kteří prodělali více než jednu linii chemoterapie.

I do české praxe vstupuje testování pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic na mutaci EGFR. Ten slouží jako prediktivní marker pro léčbu gefitinibem. Je možné, že v budoucnu bude doplněno vyšetření i na EML4‑ALK fuzní gen. Celkem by tak mohlo být léčeno cílenou terapií přibližně 15 % nemocných s tímto onemocněním (odhaduje se, že ALK pozitivních je 3 až 5 % pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic).

V dalším sdělení se prof. Vrdovjak zaměřil na porovnání incidence onkologických onemocnění a jejich mortality mezi jednotlivými evropskými státy. Upozornil na některá úskalí takového srovnání – především na velmi rozdílnou úroveň práce s informacemi. Zde byla Česká republika jmenována mezi zeměmi s nejkvalitnějšími daty. „S kvalitou registrů koreluje spíše incidence, mortalita již tak závislá není,“ řekl prof. Vrdovjak.

Posun od paliace k boji o dlouhodobé přežití

Hlavní těžiště odborného programu leželo na problematice nádorů ledvin. Aktuální vývoj v přístupu k této nemoci shrnul profesor Cesary Szczylik z Varšavy: „I když se díky zobrazovacím metodám poněkud zlepšil záchyt tohoto onemocnění v časné fázi, je přesto třetina pacientů diagnostikována až v metastatickém stadiu. Pokročilý karcinom ledviny představuje diagnózu, u které jsme ještě před několika málo lety měli prázdné ruce – už jen proto, že jde o nádor poměrně rezistentní k chemoterapii. Nyní nás současné léčebné možnosti posunuly od paliace k boji o dlouhodobé přežití.“

U velmi malé, úzce definované skupiny nemocných s nízkým rizikem přichází v úvahu léčba vysoce dávkovaným interleukinem 2. „I když jde o nesmírně agresivní terapii, neměli bychom na ni zapomínat. Mám několik pacientů, kteří díky této léčbě žijí v kompletní remisi více než deset let,“ řekl prof. Szczylik.

Algoritmus léčby metastazujících nádorů ledviny patří mezi nejsložitější léčebné strategie v onkologii vůbec. Počítá nyní hned se šesti látkami z tzv. biologické léčby, z nichž některé jsou již považovány za standardní terapii. Ve Spojených státech byl prvním schváleným lékem sorafenib (prosinec 2005), následován sunitinibem v lednu 2006. Ten byl schválen v takzvaném urychleném schvalovacím řízení (zároveň získal indikaci i pro léčbu nemocných s gastrointestinálním stromálním tumorem, u kterých selhal imatinib). Následoval temsirolimus v první linii pro pacienty se špatnou prognózou a dále bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa (IFNα) rovněž v první linii léčby.

Poslední kapitolu zatím tvoří everolimus v druhé linii po progresi na inhibitorech VEGF a nejnověji pak pazopanib, jenž byl schválen FDA v druhé polovině roku 2009. Tento nástup nových látek s sebou nese postupující prodlužování přežití bez progrese onemocnění (PFS). Dokud bylo možné těmto pacientům nabídnout jen nejlepší možnou podpůrnou terapii, tak se PFS pohybovalo v rozmezí dva až tři měsíce. Při monoterapii interferonem alfa se prodloužilo na tři až pět měsíců. Bevacizumab s interferonem alfa přinesl PFS osm až deset měsíců. Ve studii třetí fáze monoterapie se sunitinibem tato hodnota již dosahuje 11 měsíců. Stejně tak se prodlužuje celkové přežití (OS), i když zde je ještě obtížnější srovnávat mezi jednotlivými studiemi.

„Head‑to‑head studie chybějí, jednotlivé práce zahrnují různé populace, různé komparátory, různé stratifikace rizik,“ řekl další z mluvčích, profesor Primo N. Lara z amerického Sacramenta. Podání sunitinibu oproti interferonu alfa prodloužilo OS téměř o pět měsíců (21,8 vs. 26,4). V této studii také poprvé medián celkového přežití skupiny pacientů ITT přesáhl dva roky. Pokud se podávala jen léčba dle protokolu (tedy nedošlo k ovlivnění žádného z obou ramen dalšími liniemi), pak byl rozdíl mezi sunitinibem a IFNα dvojnásobný, tzn. medián přežití se v tomto případě prodloužil o více než rok (14 vs. 28 měsíců).

Pro volbu léčebné strategie má přímý význam posouzení rizikových faktorů. Podle nejnovějších doporučení je u nepředléčených pacientů s nízkým a středním rizikem standardem sunitinib, alternativou je bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa a také pazopanib. Ten však má zatím pouze data ze srovnání s placebem. U malé skupiny nemocných přichází v úvahu interleukin 2 ve vysokých dávkách. U pacientů ve vysokém riziku je standardem temsirolimus, protože u něj je registrace podpořena studií fáze III. U předléčených pacientů je situace o něco složitější, záleží na tom, jaká látka byla v předchozí linii použita. U nemocných předléčených cytokiny je standardem sorafenib, i když rovněž sunitinib a pazopanib prodlužují přežití bez progrese a po cytokinech je lze použít.

U pacientů předléčených tyrosinkinázovými inhibitory VEGF je lékem volby everolimus; opět proto, že má pro tuto indikaci data ze studie třetí fáze. Otázkou zůstává, jak dále pokračovat u nemocných, kde byl v předchozí linii použit některý mTOR inhibitor. Zde u žádné účinné látky zatím klinické zkoušení dokončeno nebylo, v praxi se v této situaci používají VEGF inhibitory. „Pokud jde o správnou sekvenci léčby, zvláště v druhé a další linii zůstává mnoho otázek otevřených,“ připustil prof. Lara.

Hypertenze jako pozitivní prognostický faktor

Na bezpečnost léčby sunitinibem se zaměřil Christian Kollmannsberger z Kanady.Jednotlivé nežádoucí účinky rozdělil do dvou skupin – na ty, které obvykle dovolí pokračovat v léčbě, a na ty, které častěji vedou k přerušení terapie. Do první skupiny patří například hypertenze.

„Ukazuje se, že hypertenze je pozitivním prognostickým faktorem a že jde pravděpodobně o class efekt celé skupiny léků, které působí cestou VEGF – podobně jako třeba u inhibitorů EGFR jsou dobrým znamením kožní projevy. Obecně se dá říci, že se krevní tlak po nasazení léčby může rychle zvýšit a stejně rychle se snižuje po jejím přerušení,“ uvedl Ch. Kollmannsberger. Ačkoli je hypertenze biomarkerem účinnosti anti‑ VEGF léčby, její kompenzací antihypertenzivy se účinnost léčby nesnižuje.

K přerušení terapie nebo snížení dávky můžou vést například výraznější projevy hand‑foot syndromu (HFS). „Prevencí je zde edukace pacienta. Měl by dbát na zvlhčování kůže a vyvarovat se delší expozici tlaku. V praxi jsem se setkal i s tím, že tento syndrom vznikl v důsledku dlouhého držení golfové hole. Pokud se objeví HFS ve stupni tři a vyšším, je nutné přerušit terapii a znovu začít na nižší dávce,“ upozornil.

V následné diskusi prof. Lara řekl, že u biologické léčby obecně bývají nežádoucí účinky zvládnutelné: „ I kvůli její finanční náročnosti cílené léčby by ale bylo dobré vytipovat ty nemocné, kteří z ní budou jednoznačně profitovat,“ uvedl. Jednu z cest možná nabízí molekulární patologie. U renálního karcinomu však zatím v praxi upotřebitelné prediktivní biomarkery chybějí. „Zde budeme muset vyvinout ještě velké úsilí,“ řekl prof. Lara.

Zdroj: Medical Tribune