Opioidní analgetika: některé aktuální poznatky důležité pro praxi
V tomto krátkém článku se pokusím upozornit na některé aktuální poznatky v oblasti opioidních analgetik (dále opioidů), které mohou být důležité pro léčení bolesti.
Účinnost opioidních analgetik
I když je účinnost a snášenlivost silných opioidů (morfin, fentanyl, buprenorfin, oxykodon, hydromorfon, piritramid a snad i pethidin) v průměru stejná, u jednotlivých konkrétních pacientů se může lišit, z čehož vyplývá potřeba tzv. rotace opioidů (tj. záměna nedostatečně účinného nebo snášeného silného opioidu jiným). Žádný ze silných opioidů (ani morfin) nemusí v obvyklé terapeutické dávce tlumit bolest dostatečně u každého pacienta (vystihuje to hodnota NNT - Number Needed to Treat -, která je u 10 mg morfinu i.m. 2,9, což prakticky znamená, že v tomto případě morfin zmírní akutní bolest alespoň o 50 % u jednoho ze tří pacientů).
Analgetická účinnost slabých opioidů (kodein, dihydrokodein, tramadol) je poměrně malá, menší než většina lékařů předpokládá. Toto zjištění podložené metaanalýzami četných randomizovaných kontrolovaných klinických zkoušení (tj. nejvyšším stupněm EBM - medicíny založené na důkazech - viz oxfordská liga analgetik v internetovém bulletinu Bandolier), je důležité pro léčení bolesti.
Měli bychom totiž mít na zřeteli, že samotné slabé opioidy nemusejí u mnohých pacientů stačit. Dnes už víme za prvé, proč tomu tak asi někdy je (nedostačnou aktivitou CYP 2D6), za druhé, co dělat pro zvýšení analgetické účinnosti slabých opioidů (přidat paracetamol), a za třetí, co dělat, když ani to nestačí (volit rovnou silné opioidy). Tyto tři body níže poněkud rozvedu.
1. Dostatečná aktivita CYP 2D6 je nutná pro tvorbu aktivních metabolitů tramadolu nebo kodeinu (demethyltramadolu nebo morfinu). Asi sedm až 10 % osob bílé rasy postrádá gen pro CYP 2D6, takže tramadol nebo kodein u nich pak nemůže být dostatečně účinný (naopak asi dvě až tři procenta bělochů mají dva geny pro CYP 2D6, a mohou tak pociťovat silnější analgetický účinek po tramadolu nebo kodeinu z důvodu vyšší tvorby jejich aktivních metabolitů). Některé léky (např. antidepresiva typu SSRI) tlumí CYP 2D6, a mohou tedy snižovat analgetický efekt tramadolu nebo kodeinu.
2. Analgetická účinnost slabých opioidů se může zvýšit při jejich kombinaci s neopioidními analgetiky, zejména s paracetamolem (potvrzeno metaanalýzami). Např. kombinace tramadolu s paracetamolem v dávce 650 mg paracetamolu a 75 mg tramadolu (odpovídající např. dvěma tabletám Zaldiaru) má vyšší pravděpodobnost tlumení bolesti než jednotlivé složky této kombinace (viz obr. 1). Kombinace kodeinu s paracetamolem v dávkách 1 000 mg paracetamolu a 60 mg kodeinu (odpovídajících např. dvěma tabletám Ultracodu) má podobnou pravděpodobnost tlumení bolesti jako obvyklá dávka morfinu (viz obr. 2).
Pro velmi dobrou analgetickou účinnost kombinací paracetamolu s opioidy svědčí nejen výsledky četných kontrolovaných klinických studií, ale i další skutečnosti: např. mezi 13 nejčastěji předepisovanými analgetiky v USA bylo v roce 2005 pět kombinací opioidů s paracetamolem (včetně kombinace tramadolu nebo kodeinu s paracetamolem). Přitom kombinace hydrokodonu s paracetamolem je již několik let nejčastěji předepisovaným léčivem v USA (v roce 2005 byla předepsána 101milionkrát!).
3. Třístupňový analgetický žebříček WHO doporučoval používat v 1. stupni při mírné bolesti neopioidní analgetika, přidat slabé opioidy ve 2. stupni při střední bolesti a přejít ve 3. stupni na silné opioidy při silné bolesti. Slabé opioidy však mají podle oxfordské ligy analgetik podstatně menší pravděpodobnost analgetického efektu než neopioidní analgetika typu nesteroidních antirevmatik (např. NNT 50 mg tramadolu je 9,2, NNT 60 mg kodeinu je 16,7, kdežto NNT např. 25 mg diklofenaku je 2,6). Přechod z neopioidních analgetik (1. stupeň žebříčku) na samotné slabé opioidy by proto mohl znamenat spíš schod dolů než nahoru. Proto se v poslední době objevují návrhy na úpravu tohoto žebříčku. Jedním z nich je podávat ve druhém stupni rovnou silné opioidy v nižších dávkách, druhým je vybírat opioidní analgetika od začátku podle síly bolesti (tento postup je popisován jako použití „analgetického výtahu“ do příslušného patra, ne tedy jako „stoupání po žebříku“).
Snášenlivost opioidních analgetik
Opioidy patří mezi nejbezpečnější analgetika. Zní to možná provokativně. Opioidy přece mohou způsobit mnoho nežádoucích účinků. Naprostá většina z nich (zácpa, nausea, zvracení, svědění atd.) však nepředstavuje závažné ohrožení zdraví nebo života. Některé z nich odezní samy, některé se dají potlačit jinými farmaky, některé se nedostaví po jiném opioidu. Až na útlum dýchání (málokdy nebezpečný při enterální nebo transdermální aplikaci) opioidy prakticky nezpůsobují život ohrožující nežádoucí účinky. Tím se liší od nesteroidních antirevmatik s jejich riziky gastrointestinálního krvácení a kardiovaskulárních příhod (zejména infarktů myokardu). Proto jsou opioidní analgetika spolu s paracetamolem považována u seniorů za vhodnější a bezpečnější analgetika než nesteroidní antirevmatika.
Během posledních desetiletí se snad už podařilo oslabit přehnaný strach z vyvolání závislosti při léčbě bolesti opioidy (opiofobii). Vznik závislosti při krátkodobé aplikaci opioidů u akutní bolesti prakticky nehrozí. Opatrnost je zapotřebí při dlouhodobém podávání opioidů u nenádorové bolesti (viz opatření v příslušných doporučených postupech).
Důležité je vědět, jaké opioidy volit při selhávání ledvin. Fentanyl i buprenorfin jsou zde relativně bezpečné, zatímco morfin a kodein jsou při selhávání ledvin nevhodné.
Kromě všeobecně známého fenoménu tolerance se u opioidů může vyskytnout i opačný fenomén - senzitizace a hyperalgezie. Hyperalgezie se dostavuje zejména u některých terminálně nemocných pacientů a mívá charakter neuropatické bolesti. Doporučuje se snížení dávky opioidu, rotace opioidu, případně aplikace subanestetické dávky ketaminu.
Nová opioidní analgetika v ČR
Nedávno byla paleta transdermálních forem (náplastí) opioidů obsahujících fentanyl nebo buprenorfin obohacena o několik generik v rezervoárové formě s plnou úhradou ze všeobecného zdravotního pojištění. Originální přípravky (Durogesic, Transtec) jsou k dispozici ve výhodnější matrixové formě.
Zajímavý je nový perorální přípravek Jurnista poskytující stálou koncentraci hydromorfonu po 24 hodin díky systému OROS (Oral Osmotic System). OROS umožňuje plynulé vypuzování léčiva z tablety osmotickým tlakem nezávisle na příjmu potravy, pH, peristaltice a věku.
Naši poměrně chudou paletu kombinací opioidů s paracetamolem (na rozdíl od USA, jak uvedeno výše) rozšířil Ultracod (obsahuje 500 mg paracetamolu a 30 mg kodeinu v jedné tabletě). Jeho výhodou je vyšší obsah paracetamolu i kodeinu než u Korylanu a tím i vyšší potenciální analgetická účinnost, zejména při maximální dávce dvou tablet (viz obr. 2).
Ultracod spolu se Zaldiarem (obsahujícím 37,5 mg tramadolu a 325 mg paracetamolu v jedné tabletě) představují podle mého názoru přínosné obohacení tohoto typu relativně šetrných analgetik v ČR.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 3/2008, strana KAM1
Zdroj: